本发明专利技术涉及用于治疗或预防骨障碍和/或心血管障碍的组合物，其包含多核苷酸抑制剂，要抑制的所述多核苷酸能够降低或抑制FZD3（Frizzled-3）或其生物学活性衍生物的表达。这些骨障碍尤其包括骨质疏松、骨量减少、骨折、骨癌以及骨稳态破坏。要由本发明专利技术的化合物治疗的心血管疾病包括梗塞、中风、高血压、血栓形成、血管腔狭窄、冠脉综合征、血管性痴呆、心衰竭、肾衰竭、压力相关心血管疾病、以及动脉粥样硬化。要在这些医疗干预中使用的优选的化合物为拮抗性化合物，如针对miR-31及其衍生物的核酸分子。另外，本发明专利技术还涉及用于诊断的方法，并涉及组合物用于诊断骨障碍和/或心血管障碍的用途。要在这些诊断方法和用途用采用的组合物可为能够检测能够降低或抑制FZD3或其生物学活性衍生物表达的那些多核苷酸的化合物（如引物和探针）。本文提供miR-31作为能够降低或抑制FZD3表达的多核苷酸。
Compositions for the treatment or diagnosis of bone disorders and / or cardiovascular disorders
The invention relates to a composition for the treatment or prevention of bone disorders and / or cardiovascular disorders, comprising a polynucleotide inhibitor, to the polynucleotide inhibition to reduce or inhibit the expression of FZD3 (Frizzled-3) or its derivatives with biological activity. These bone disorders especially including osteoporosis, osteopenia, fractures, bone cancer and bone homeostasis. The compounds of the invention are the treatment of cardiovascular disease including infarction, stroke, hypertension, thrombosis, vascular stenosis, coronary syndrome, vascular dementia, heart failure, kidney failure, cardiovascular disease, atherosclerosis and related pressure. Preferred compounds for use in these medical interventions are antagonistic compounds, such as nucleic acid molecules for miR-31 and its derivatives. In addition, the invention also relates to a method for diagnosis and to the use of a composition for the diagnosis of bone disorders and / or cardiovascular disorders. Compositions for use in these diagnostic methods and uses may be compounds (such as primers and probes) capable of detecting or inhibiting the expression of FZD3 or its biologically active derivatives of those polynucleotides. In this paper, miR-31 is used as a polynucleotide to reduce or inhibit the expression of FZD3.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或诊断骨障碍和/或心血管障碍的组合物本专利技术涉及用于治疗或预防骨障碍和/或心血管障碍的组合物，其包含多核苷酸拮抗剂/抑制剂，要受到抑制的所述多核苷酸能够降低或抑制FZD3 (Frizzled-3)或其生物学活性衍生物的表达。这些骨障碍尤其包括，骨质疏松、骨量减少(osteopenia)、骨折、骨癌以及骨稳态破坏。要使用本专利技术的化合物治疗的心血管疾病可选自:梗塞、中风、高血压、血栓形成、血管腔狭窄、冠脉综合征、血管性痴呆、心衰竭、肾衰竭、压力相关心血管疾病、以及动脉粥样硬化。在这些医疗干预中要使用的优选的化合物为拮抗化合物如核酸分子，其针对能够降低或抑制FZD3或其生物学活性衍生物表达的多核苷酸。这种需要拮抗的多核苷酸的一个实例为miR-31或其5’或3’异构体或变体。而且，本专利技术还涉及用于诊断骨障碍和/或心血管障碍的方法和组合物。要在这些诊断方法中使用的化合物可以为能够检测到可降低或抑制FZD3或其生物学活性衍生物表达的多核苷酸的化合物(如引物和探针)。根据本专利技术，miR-31 (或miR-31或其5’或3’异构体或变体)为能够降低或抑制FZD3表达的多核苷酸。人们已经认同的是细胞和组织中损伤的累积为老化及年龄相关疾病的主要驱动力(Kirkwood, Cell (2005)，120:437-474)。成体干细胞及始祖细胞为反作用于这种功能衰退的一个组织水平上的修复系统。其自我更新及分化能力对于组织和器官的平衡至关重要。在人体的不同组织中都已经鉴别出具有高度分化潜能的成年人干细胞及始祖细胞，其代表了应维持高水平组织功能性的一群细胞。然而，其功能也随着年龄而衰退(Rando, Nature (2006)，441:1080-1086)。在异种共生的小鼠模型中已经鉴别出老的系统环境包含的因子或者不能促进或者活性抑制组织成功再生(Conboy，Nature(2005 ),433:760-764 )，而年轻动物的系统环境中包含的因子促进组织成功再生(Matsumoto, Eur Heart J (2009)，30:346-355)。内脏脂肪连生为人类老化的标志之一(Huffman, Biochem Biophys Acta(2009)，1790:1117-1 123)，而ASC的成骨分化潜能随年龄而下降。这种下降并非由于成骨前体的丢失(Zhu，J Tissue Eng Regen Med (2009)，3:290-301)，这表明其中涉及了改变细胞行为的因子。进一步地，由于脂肪组织沉积物中的前脂肪细胞和内皮细胞表现出紧密的关系(Hausman，J Anim Sci (2004)，82:925-934)体现出的ASC和内皮细胞在体内的联系，这一点支持了这些细胞类型之间存在旁分泌关系。然而，这些改变细胞行为的因子的来源迄今为止都是未知的，对于这些因子的特性罕有了解，其中似乎涉及到Wnt和TGF- P信号转导(Carlson, Aging Cell(2009 ),8:676-689 )。除了多种腺体外，分泌入血流的一个来源为内皮细胞自身，在更大的年龄时为衰老的内皮细胞，因为其在老化过程中在体内尤其是在动脉粥样硬化的位点发生累积(Erusalimsky, Handb Exp Pharmacol (2006), 213-248;Erusalimsky, Exp Physiol (2009), 94:299-304) ;Minamino, Circ Res (2007)，100:15-26)。已经鉴别出几种蛋白质随着衰老而增加(Chang, Exp Cell Res (2005)，309:121-136)，其中在衰老内皮细胞的上清中发现的白介素8的水平最多50倍高(Hampel, Exp Gerontol (2006) , 41:474-481 ) 对血液中的一种运输基质已有描述:多种因子包装成的外来体，通过胞吐作用分泌的有膜包被的颗粒，并且通过与靶标组织的细胞融合而在细胞-细胞或器官-器官通讯中起重要作用(Caby, Int Immunol (2005)，17:879-887)。外来体为大小为40-100nm的释放入细胞外环境的核内体来源的膜囊泡。其可通过允许蛋白质、脂类及mRNA和miRNA在细胞间进行交换而对细胞间通讯起作用(Valadi，Nat Cell Biol(2007),9:654-659;Viaud, PLoS One (2009)，4: e4942)。然后，所包含的因子如 miRNA、mRNA和蛋白质影响靶标细胞的行为。实例有内皮始祖细胞来源外来体，其在被摄取时诱导内皮细胞的血管形成(Deregibus，Blood (2007)，110:2440-2448);患有肺动脉高血压的病人中的内皮来源外来体(Bakouboula, Am J Respir Crit Care Med (2008)，177:536-543)；释放外来体并将组织微环境改变为有助于肿瘤进展的卵巢癌和神经胶质母细胞瘤的细胞(Keller, Cancer Lett (2009),278:73-81;Skog, Nat Cell Biol (2008)，10:1470-1476)。尤其是已有建议将肿瘤细胞释放的携带有被T细胞识别的抗原分子的外来体作为抗癌疫苗的无细胞抗原来源(Escudier, J Transl Med (2005) , 3:10; Iero, Cell DeathDiffer (2008), 15:80-88;Morse, J Transl Med (2005),3:9;Viaud, Horm Metab Res(2008), 40:82-88; Viaud, PLoS One (2009)，4:e49429)。然而，对组织再生或抑制组织再生中涉及的机制和因子仍然了解得太少，因此几乎不可能影响这些因子在组织再生中的作用。此项技术问题已经通过本文提供的实施方式及权利要求中提供的方案得到解决。因此，本专利技术提供了用于在受试者中治疗或预防骨障碍和/或心血管障碍的组合物，其包含多核苷酸抑制剂，要抑制的所述多核苷酸能够降低或抑制friZZled3 (FZD3)或其生物学活性衍生物的表达，这些在下文会进一步进行描述和示例性说明。而且，本专利技术提供了用于在患者中治疗或预防骨障碍和/或心血管障碍的方法，包括施用有效量的包含了多核苷酸抑制剂的组合物，要抑制的所述多核苷酸能够降低或抑制FZD3或其生物学活性衍生物的表达。如本文提供的，在此项医疗干预(即，本文公开的医疗/制药用途)和治疗/预防障碍的方法中要抑制 的多核苷酸可以为miR-31或其5’或3’异构体或变体。进一步地，本专利技术提供了用于在受试者诊断骨障碍和/或心血管障碍的组合物和方法。在本专利技术的上下文中，这些骨障碍的实例为骨质疏松、骨量减少、骨折、骨癌、骨稳态破坏或者。这些心血管障碍的实例为心血管疾病，如中风、梗塞、高血压、血栓形成、血管腔狭窄、冠脉综合征、血管性痴呆、心衰竭和肾衰竭、以及动脉粥样硬化(Erusalimsky, J Appl Physiol(2009)，106:326-32)。如附随的实施例中所描述的，还意外地发现miR-31在压力诱导的衰老内皮细胞及压力诱本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·格里拉瑞，E·施拉姆尔，K·弗奇埃格，R·格里拉瑞，
申请(专利权)人：农业科学维也纳大学，
类型：
国别省市：
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