血管病治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗受损的血管和心脏功能的方法和药剂。本发明专利技术还提供用于治疗各种与血管功能障碍和心功能障碍相关的生理学和病理学表现的方法和药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗受损的血管和心脏功能的方法和药剂。本专利技术还 提供用于治疗各种与血管功能障碍和心功能障碍相关的生理学和病理学表 现的方法和药剂。
技术介绍
糖尿病血管并发症具有破坏性，可以影响每一个主要器官。糖尿病患 者有更高的动脉粥样硬化、心血管、外周血管以及脑血管疾病发病率。血 管并发症和血管病是大多数糖尿病人的死亡和发病的主要原因。很多因素导致在糖尿病患者中发生血管病，包括高血糖、高血压、肥 胖和血脂异常。例如，增高的血糖水平(即高血糖)被认为是微血管并发症 (包括视网膜病变、肾病和神经病)的主要原因，亦被认为与过早和加速发 展的大血管并发症(如心血管疾病及外周血管疾病)有关。增高的血糖水平 和氧化应激作为糖尿病微环境的特征，都会加速晚期糖基化终产物(AGE) 的形成。高血糖和AGE可引起内皮的正常结构和功能的变化(如损伤)， 并能导致内皮功能障碍。此外，高血糖和AGE与各种血管并发症(包括对 人体的微血管系统及大血管系统的损伤)相关。再者，高血糖和血脂异常 与内膜中层厚度相关，内膜中层厚度是公认的心血管和脑血管疾病的标记。糖尿病心血管并发症是严重的，并且是该病发病率和死亡率的主要原 因。这些并发症包括冠心病(CHD)、充血性心力衰竭、中风、外周动脉疾 病、心肌病、肾病、视网膜病变和神经病。血管病在糖尿病患者中可以与其它并发症(例如糖尿病肾病)一并发 生，糖尿性肾病是一种常见且通常很严重的病症。心血管疾病是患有终末期肾病(ESRD)的糖尿病患者的主要死因(McMillan et al. (1990) BMJ 301:540-544; Hirschl et al. (1992) Am J KidneyDis. 20:564-568禾口 Rischen-Vos et al. (1992) Nephrol Dial Transplant 7:433-437.)。糖尿病患者有严重的充血性心力衰竭风险。若干因素促成糖尿病性心 肌病的高发病率，包括长期高血压、慢性高血糖、严重的冠状动脉粥样硬 化等。糖尿病患者与无糖尿病的患者相比较，中风导致的死亡率增加接近 3倍(Stamler et al. (1993) Z)/fl6"e Care 16:434-444.)。此外，糖尿病会增加 严重颈动脉粥样硬化的可能性(Folsom et al. (1994) Stroke 16:434-444.及 O，Leary et al.(1992) Stroke 25:66-73.)。糖尿病患者患外周血管疾病(PVD)的发病率比无糖尿病的患者高大约 4倍(参见，例如H.E. Lebovitz, ed" Therapy for diabetes mellitus (3rd edition): pp.290-302.中的Gibbons (1998) Peripheral vascular disease)。夕卜周血管疾病 是由于动脉粥样硬化导致腿部动脉，有时导致臂部动脉变窄的病症。它导 致下肢渍疡、伤口愈合不良及抵御感染的能力降低。其原因包括延迟或阻 止将氧(局部缺血)、营养素和抗生素运送到受感染的区域，以及免疫应答 受损(参见前述Gibbons)。其它与糖尿病相关的病症，如高血压、肥胖和 血脂异常会进一步增加糖尿病患者发生PVD的机会。目前以治疗或减少糖尿病血管并发症的进展和严重性或以预防所述并 发症的发生为目标的治疗策略运用了多种方法，包括优化血糖控制(通过 改变饮食和/或胰岛素治疗)、高血压控制(包括施予血管紧张素转换酶(ACE )抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)以降低高血压)、降胆固醇 治疗等。但是，所述疗法并非普遍成功，而且往往在逆转与糖尿病相关的 血管并发症及病状(例如，损伤)或在改善受影响血管、器官及组织的功能 方面是无效的。再者，由于例如人口老龄化，以及肥胖和静坐式生活方式 在美国和全球人口中流行性增加等因素，全世界的糖尿病流行性都在增 加。因此，糖尿病是血管病的一个全球性的主要风险因素。因此，在所述
中有对治疗糖尿病血管并发症的方法的需求，也有对减少这些血 管并发症的进展和严重性的方法的需求，以及对预防这些并发症的发生的 方法的需求。此外，在所述
中对有效逆转与糖尿病相关的血管并 发症的方法和药剂也有需求，包括逆转病状及对血管的损伤，并改善受与 糖尿病相关的血管并发症影响的血管、器官和组织的功能。本专利技术首次证实在糖尿病动物模型中，对CTGF的特异性抑制既 能减轻血管功能障碍又能显著地改善血管功能，从而可以满足上述需要。 特别地，本专利技术证实在糖尿病动物模型中施用抗CTGF抗体能有效地减轻 血管硬度、血管通透性、外渗(例如水肿)及血管钙化。本专利技术的方法和药 剂也可有效地逆转与糖尿病相关的病状及对血管的损伤。本专利技术还证实对CTGF的特异性抑制可改善心脏功能。特别地，本发 明证实施用抗CTGF抗体可显著改善心脏功能，这通过以下参数的改善得 以证实心室舒张、心室收縮、舒张末压、舒张末容积、射血分数、动脉 弹性、每搏输出量和心输出量。附图说明图1显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地提高心射血 分数。图2显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地降低左心室 舒张末压。图3显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地提高心肌收縮力。图4显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地改善心室舒张。图5显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地减轻颈动脉 轴向硬化。图6显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地减轻颈动脉 周向硬化。图7显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地减轻和逆转 与糖尿病相关的颈动脉轴向硬化。图8显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地减轻和逆转 与糖尿病相关的颈动脉周向硬化。图9显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地逆转体内轴 向拉伸率的降低。图10显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地逆转大动 脉环张开角的增加。图11显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地减轻血管 外水肿。图12显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地降低血管 通透性。图13显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地减少和逆 转与糖尿病相关的血管通透性及血管外水肿。图14显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地减轻血管 钙化。图15显示了本专利技术的方法和药剂在糖尿病动物模型中有效地减少心 脏重量。图16显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地降低心脏 重量与体重的比率。图17显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地降低血液 中低密度脂蛋白(LDL)水平。图18显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地降低血液 中HbAlc水平。图19显示了本专利技术的方法和药剂在哺乳动物对象中有效地降低血液 中HbAlc水平。图20显示了在哺乳动物对象中抗-CTGF抗体结合血管紧张素受体阻 滞剂(ARB)疗法增加了血液中高密度脂蛋白(HDL)水平。专利技术概述本专利技术提供一种用于减轻对象的血管功能障碍或改善血管功能的方 法，所述方法包括给所述对象施用有效量的抗CTGF齐U，从而减轻所述对 象的血管功能障碍或改善血管功能。在各实施方式中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减轻对象的血管功能障碍或改善对象的血管功能的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的抗ＣＴＧＦ剂，从而减轻对象的血管功能障碍或改善对象的血管功能。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I朗赛特默帕罗伯克，CT雅各布，DY刘，
申请(专利权)人：菲布罗根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]