作为ＣＲＴＨ２拮抗剂的２－Ｓ－苄基取代的嘧啶制造技术

本发明专利技术提供具有ＣＲＴＨ２（Ｇ蛋白偶联的趋化剂受体，在Ｔｈ２细胞上表达）拮抗剂活性的２－Ｓ－苄基嘧啶化合物，其可用于预防和治疗与ＣＲＴＨ２活性相关的疾病，包括治疗过敏性疾病、嗜酸性粒细胞相关的疾病和嗜碱性粒细胞相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了具有CRTH2(G蛋白偶联的趋化剂受体，在Th2细胞上表达)拮抗剂 活性、可用于预防和治疗与CRTH2活性相关的疾病(包括治疗过敏性疾病、嗜酸性粒细胞相 关的疾病和嗜碱性粒细胞相关的疾病)的2-S-苄基嘧啶化合物。
技术介绍
CRTH2是一种G蛋白偶联的趋化剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞以及嗜碱性粒 细胞上表达(Nagata等人，J. Immunol, 162 1278-1286，1999 ；Hirai 等人，J. Exp. Med.，193 255-261,2001)。已在过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎以及过敏性结膜炎中观察到 Th2 极化(Romagnani，S.，Immunology Today, 18 :263_266，1997 ；Hammad 等人，Blood, 98 1135-1141,2001)。Th2细胞通过产生Th2细胞因子(如IL_4、IL_5和IL-13)来调节过敏性 疾病(Oriss 等人，J. Immunol.，162 :1999_2007，1999 ；Viola 等人，Blood, 91 -.2223-2230, 1998 ；Webb 等人，J. Immunol.，165 108—113，2000 ；Dumont, F. J.，Exp. Opin. Ther. Pat.，12 341-367,2002)。这些Th2细胞因子在过敏性疾病中直接或间接地诱导效应细胞(如嗜酸 性粒细胞和嗜碱性粒细胞)的迁移、活化、初敏和延长的存活(Sanz等人，J. Immunol. , 160 5637-5645,1998 ；Pope 等人，J. Allergy Clin. Immunol.，108 :594_601，2001 ；Teran, L. M.， Clin. Exp. Allergy, 29 :287_290，1999)。前列腺素D2(POT2)是由过敏性疾病中的肥大细胞以及其他重要效应细胞产生的 CRTH2 配体(Nagata 等人，FEBSLett.，459 195-199，1999 ；Hirai 等人，J. Exp. Med.，193 255-261,2001)。POT2对CRTH2的活化诱导Th2细胞和嗜酸性粒细胞的迁移和活化，表明 CRTH2在过敏性疾病中可能起到前炎性作用(Hirai等人，J.Exp. Med.，193 =255-261,2001 ； Gervais 等人，J. Allergy Clin. Immunol.，108 :982_988，2001)。因此，抑制 CRTH2 禾口 PGD2 结合的拮抗剂应可用于治疗过敏性疾病，如哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮 炎和过敏性结膜炎。此外，实验证据已证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎(Hamilos等人，Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol. , 15 443-450,1996 ；Fan 等人，J Allergy Clin. Immunol. , 106 551-558，2000)和 Churg-Strauss 综合征(Coffin 等人，J AllergyClin. Immunol.，101 116-123,1998)中的作用。在这些患者的组织里，可观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定 位(Khan 等人，J Allergy Clin. Immunol. ,106 1096 =1101,2000) 有建议称从肥大细胞中产生的PGD2诱导嗜酸性粒细胞的募集。因此，CRTH2拮抗剂也有助于治疗其他与嗜酸性 粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合征和鼻窦炎。由于CRTH2在嗜碱性粒细胞上的 高水平表达，CRTH2拮抗剂也可用于治疗一些与嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱细胞性白 血病、慢性荨麻疹和嗜碱性白细胞增多。因此，需要开发出能用于治疗CRTH2-介导的紊乱或疾病的具有CRTH2拮抗剂活性 的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了作为CRTH2拮抗剂的2-S-苄基嘧啶化合物、包含所述化合物的药物 组合物和它们的使用方法。在某些实施方案中，本专利技术提供的组合物和方法中使用的化合 物具有下式 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中各变量 选择成使得得到的化合物显示出作为CRTH2拮抗剂的活性。本专利技术提供了含有上式的化合物和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本 专利技术还提供了通过施用本专利技术提供的化合物和组合物治疗CRTH2介导的疾病或其症状的 方法。在某些实施方案中，本专利技术提供了调节CRTH2受体作用的方法，该方法包括使受 体与本专利技术提供的化合物或组合物接触。在一个实施方案中，本专利技术提供了拮抗CRTH2受 体作用的方法，该方法通过使受体与本专利技术提供的化合物或组合物接触来实施。在另一个 实施方案中，本专利技术提供了治疗与CRTH2受体活性相关的疾病或病症的一种或多种症状 的方法，包括但不限于过敏性疾病、与嗜酸性粒细胞相关的疾病、与嗜碱性粒细胞相关的 疾病或炎性疾病。在其他实施方案中，本专利技术提供了治疗疾病或病症或其症状的方法，其 中所述疾病或病症选自哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、 Churg-Strauss综合征、鼻窦炎、嗜碱细胞性白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮 癣、湿疹、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、COPD (慢性阻塞性肺病)和关节炎。详细说明定义除非另有规定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员 的通常理解相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过参考完整并入本 文。倘若本文所用的术语有多个定义，除非另有说明，以本节中的定义为准。当在本文使用时，化合物的药学可接受的衍生物包括该化合物的盐、酯、烯醇醚、 烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、溶剂化物、水合物或前药。这些衍生物可以由 本领域技术人员使用已知的衍生化方法方便地制备。可将生成的化合物施用于动物或人，15而没有明显的毒性作用，且所述化合物是有药学活性的或者是前药。药学可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N’ _ 二苄基乙二胺、氯普鲁 卡因、胆碱、氨水、二乙醇胺和其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基 苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯啉-1-基甲基1-苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三 (羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，如但不限于钡、钙和 镁；过渡金属盐，如但不限于锌；和其他金属盐，如但不限于磷酸氢钠和磷酸氢二钠；还包 括但不限于矿物酸的盐，如但不限于盐酸盐和硫酸盐；有机酸的盐，如但不限于醋酸盐、乳 酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。本专利技术提供的化合物的药学可接受的盐还包括其酸式盐和碱式盐。 合适的酸式盐由可以形成非毒性盐的酸形成。所述盐的例子包括但不限于醋酸 盐、己二酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、二苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸 盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸 盐、富马酸盐、葡庚糖酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：Ｒ↑［１］是－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８ａ］Ｒ↑［８ｂ］、腈或四唑基；Ｒ↑［４ａ］和Ｒ↑［４ｂ］各自独立地是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；在每种情况下，Ｗ、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８ａ］、Ｒ↑［８ｂ］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、ｍ和ｎ独）ＯＲ↑［９］；（ｓ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８ａ］Ｒ↑［８ｂ］；（ｔ）－ＮＲ↑［７］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］；（ｕ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［８ａ］Ｒ↑［８ｂ］；（ｖ）－ＮＲ↑［７］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］；（ｗ）（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基；（ｘ）任选被单－、双－或三－卤素取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；（ｙ）任选被单－、双－或三－卤素取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基；或（ｚ）任选被单－、双－或三－卤素取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基；Ｒ↑［６］是（ａ）氢；（ｂ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；（ｃ）（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基；（ｄ）（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基；（ｅ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基；（ｆ）被芳基或杂芳基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；（ｇ）被芳基或杂芳基取代的（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）烯基；（ｈ）被单－、双－或三－卤素取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；（ｉ）被－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６ａ］取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；（ｊ）被单－、双－或三－卤素取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基；（ｋ）被单－、双－或三－卤素取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基；（ｌ）芳基；或（ｍ）杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代：（ａ）卤素；（ｂ）氰基；（ｃ）硝基；（ｄ）羟基；（ｅ）胍基；（ｆ）杂环基；（ｇ）苯基；（ｈ）苯氧基；（ｉ）苄基；（ｊ）苄氧基；（ｋ）－ＮＲ↑［８ａ］Ｒ↑［８ｂ］；（ｌ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］；（ｍ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８ａ］Ｒ↑［８ｂ］；（ｎ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［８ａ］Ｒ↑［８ｂ］；（ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］；（ｐ）－ＮＲ↑［７］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］；（ｑ）－ＮＲ↑［７］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］；（ｒ）氨磺酰基；（ｓ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基；（ｔ）（Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-25 60/995,387具有式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中R1是-CO2R9、-C(O)NR8aR8b、腈或四唑基；R4a和R4b各自独立地是氢或(C1-C6)烷基；在每种情况下，W、R2、R3、R5、R5a、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、m和n独立地选自以下的(I)或(II)(I)W是单键、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-或-NR7C(O)O-；在每种情况下，R2和R3独立地选自以下的(i)或(ii)(i)R2和R3各自独立地是(a)氢；(b)F；(c)Br；(d)I；(e)(C1-C6)烷基；(f)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(g)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(h)(C3-C7)环烷基；(i)-SR9；(j)-NR10R11；或(k)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；或(ii)R2和R3各自独立地是(a)氢；(b)Cl；(c)(C1-C6)烷基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(f)(C3-C7)环烷基；(g)-SR9；(h)-NR12R13；或(i)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；R5是(a)氢；(b)卤素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羟基；(f)苯基；(g)苯氧基；(h)苄基；(i)苄氧基；(j)胍基；(k)杂环基；(l)-NR14R15；(m)氨磺酰基；(n)(C1-C6)烷基磺酰基；(o)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(p)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(q)-C(O)R9；(r)-C(O)OR9；(s)-C(O)NR8aR8b；(t)-NR7C(O)R9；(u)-OC(O)NR8aR8b；(v)-NR7C(O)OR9；(w)(C2-C6)烯基；(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(y)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；或(z)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；R6是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)被-C(O)R6a取代的(C1-C6)烷基；(j)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；(k)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；(l)芳基；或(m)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；R6a是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；(j)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或(l)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(g)苄氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；R7是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；在每种情况下，R8a和R8b独立地选自以下的(i)或(ii)(i)R8a和R8b各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或(ii)各R8a和R8b与它们键合的N一起独立地可形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子、或者一个或多个额外的N原子；每个R9独立地是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；苯基；或(c)被芳基、烷氧基或单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；在每种情况下R10和R11独立地选自以下的(i)或(ii)(i)R10和R11各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或(ii)各R10和R11与它们键合的N一起独立地可形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子、或者一个或多个额外的N原子；在每种情况下，R12和R13独立地选自以下的(i)、(ii)、(iii)或(iv)(i)R12和R13各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；(ii)R12和R13与它们键合的N一起形成5元饱和环，在所述环中包含至少一个O或S原子、或者至少一个额外的N原子；(iii)R12和R13与它们键合的N一起形成5元不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子、或者一个或多个额外的N原子；或(iv)R12和R13与它们键合的N一起形成3、4、6、7或8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子、或者一个或多个额外的N原子；在每种情况下，R14和R15独立地选自以下的(i)或(ii)(i)R14和R15各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或(ii)各R14和R15与它们键合的N一起独立地可形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子、或者一个或多个额外的N原子；k是0、1或2；m是1、2、3或4；n是0、1或2；或(II)R5和W-R6与它们结合的原子一起可形成4至8元不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个N、O或S原子，其中所述环任选地被一个或多个R5a基团取代；R2和R3各自独立地是(a)氢；(b)F；(c)Cl；(d)Br；(e)I；(f)(C1-C6)烷基；(g)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)(C3-C7)环烷基；(j)-SR9；(k)-NR10R11；或(l)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；R5和R5a各自独立地是(a)氢；(b)卤素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羟基；(f)苯基；(g)苯氧基；(h)苄基；(i)苄氧基；(j)胍基；(k)杂环基；(l)-NR14R15；(m)氨磺酰基；(n)(C1-C6)烷基磺酰基；(o)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(p)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(q)-C(O)R9；(r)-C(O)OR9；(s)-C(O)NR8aR8b；(t)-NR7C(O)R9；(u)-OC(O)NR8aR8b；(v)-NR7C(O)OR9；(w)(C2-C6)烯基；(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(y)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；或(z)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；R6是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)被-C(O)R6a取代的(C1-C6)烷基；(j)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；(k)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；(l)芳基；或(m)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；R6a是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；(j)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或(l)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环基；(g)苯基；(h)苯氧基；(l)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；R7是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；在每种情况下，R8a和R8b独立地选自以下的(i)或(ii)(i)R8a和R8b各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或(ii)各R8a和R8b与它们键合的N一起独立地可形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子、或者一个或多个额外的N原子；各R9独立地是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；苯基；或(c)被芳基、烷氧基或单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；在每种情况下，R10和R11独立地选自以下的(i)或(ii)(i)R10和R11各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或(ii)各R10和R11与它们键合的N一起独立地可形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子、或者一个或多个额外的N原子；k是0、1或2；m是1、2、3或4；和n是0、1或2。FPA00001141130200011.tif2.如权利要求1所述的化合物，其中，在每种情况下，R1(l和R11独立地选自以下的(i) 或(ii)(i)R1Q和R11各自独立地选自(a)氧；(b)(C「C6)烷基；(c)苯基；(d)被未取代的苯 基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(Ci-Q)烷基氨基甲酰基，二((Ci-Q)烷基氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烧基；(e)被单_、 双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)环烷基；或(ii)各Rki和R11与它们键合的N —起独立地可形成3至8元饱和或不饱和环，在所述 环中任选地包含一个或多个O或S原子、或者一个或多个额外的N原子；和 在每种情况下，R12和R13独立地选自以下的(i)、(ii)、(iii)...

【专利技术属性】
技术研发人员：泰纬利，加勒特T波特，玛丽尚塔尔SY特兰，
申请(专利权)人：艾克提麦斯医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]