吡啶酮二酮酸：用于组合治疗的HIV复制抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一类新颖的在吡啶酮骨架上构建的二酮酸，其被设计成通过 抑制HIV整合酶的HIV复制抑制剂。这些化合物用于预防或治疗HIV感染 以及治疗AIDS和ARC，可以以化合物的形式或药学可接受的盐的形式，与 药学可接受的载体一起，单独使用或与抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素、疫 苗，和其它治疗剂，尤其是其它抗-HIV化合物(包括其它抗-HIV整合酶药 物)组合使用，所述其它抗-HIV化合物可用于形成组合抗-HIV混合剂。还涉 及治疗AIDS和ARC的方法和治疗或预防HIV感染的方法。本发明专利技术的化合 物包括式I的化合物，并包括其互变异构体、区域异构体、几何异构体，以 及药学可接受的盐，其中所述吡啶酮骨架R基如说明书中所定义。这些化 合物与任意数目的一般的其它抗HIV剂(包括其它基于整合酶的抗HIV剂) 以及本文中描述的其它组合治疗剂组合，以提供对HIV感染包括AIDS和 ARC的有效治疗方式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式I的化合物、其组合或其药学可接受的盐，用于抑制HIV整合酶，预防或治疗HIV感染以及AIDS和ARC的治疗。式I化合物如下定义 包括其互变异构体、区域异构体，及其药学可接受的盐，其中两个代表性吡啶酮骨架和R基如下定义 具有下述二个吡啶酮骨架的二酮酸； R1和R2独立地是 a)H， b)C1-6烷基， c)C1-6氟代烷基， d)C1-6烷基S(O)nR，其中n选自0-2，R选自C1-3烷基、苯基和取代的苯基，取代基选自 1)卤素， 2)羟基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， e)具有选自下列的1～3个取代基的C5-6环烷基 1)卤素， 2)羟基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， f)C2-6烯基， g)C1-6烷基COnRa，其中n选自1和2，Ra选自 1)C1-6烷基， 2)H， h)苯基， i)被1～3个选自下列的取代基取代的苯基 1)卤素， 2)羟基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， j)苄基， k)具有1～3个选自下列的取代基的被取代的苄基 1)卤素， 2)羟基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， l)被苯基取代的C2-6烷基， m)被苯基取代的C2-6烷基，该苯基可被1～3个选自下列的取代基取代 1)卤素， 2)羟基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， n)Rb， o)被Rb取代的C1-6烷基， 其中各Rb为5或6元杂芳环，其含有1～2个选自氧、氮和硫的杂原子，该环可以在碳或氮上被1～3个选自下列的取代基取代或不被取代 1)卤素， 2)羟基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， R3和R4独立地选自 a)H， b)C1-6烷基， c)卤素， d)羟基， e)苯硫基(phenylthio)， f)具有1～3个选自下列的取代基的被取代的苯硫基 1)卤素， 2)羟基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， g)苄基， h)被1-3个选自下列的取代基取代的被取代的苄基 1)卤素， 2)羟基， 3)C1-3烷基， 4)C1-3烷氧基， 5)CF3， 。 R5选自 a)CO2Rc，其中Rc选自 1)C1-6烷基， 2)H， 3)钠盐或其它药学可接受的盐， b)P(O)(ORd)(ORe)，其中Rd和Re可相同或不同，并选自 1)C1-6烷基， 2)H， 3)钠盐或其它药学可接受的盐。 一些优选的实施方案包括下述化合物其基于2-吡啶酮(吡啶-2-酮)骨架，其中所述二酮酸部分在吡啶酮环的3-位 其中R1和R2独立地是苄基或在苯环上被1～3个选自氟、氯、C1-4烷基、C2-4烯基、甲氧基的取代基独立取代的苄基； 其中R3为H、C1-3烷基、C2-3烯基、氟、氯、甲氧基； 其中R4为H、F、Cl、OH 其中R5为CO2H或P(O)(OH)2或其药学可接受的盐。 本专利技术还包括优选用于抑制HIV整合酶的药物组合物，其包含有效量的本专利技术的化合物和药学可接受的载体、添加剂或赋形剂。用于治疗感染例如HIV或治疗AIDS或ARC的药物组合物也包括在本专利技术中。本专利技术还包括用于抑制病毒酶，HIV整合酶的方法，以及抑制HIV生长或复制、或治疗HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法。另外，本专利技术涉及药物组合物，以组合形式，包含治疗有效量的本专利技术的化合物与治疗有效量的选自下列的用于治疗AIDS的药物的组合(i)AIDS或HIV抗病毒剂，(ii)抗感染剂，(iii)免疫调节剂，(iv)其它有用的治疗剂，包括抗生素和其它抗病毒剂。 对于所述吡啶酮骨架以及R1、R2、R3和R4，本专利技术的化合物可具有区域异构体，这些区域异构形式包括在本专利技术中。化合物可具有几何异构体，并且这些形式包括在本专利技术中。 本专利技术的化合物还可存在互变异构体。因此，术语“及其互变异构体”用于描述式I化合物的互变异构体例如Ia和Ib(如下所示)。通过命名通式I代表的化合物及其互变异构体，可以理解就本专利技术的的目的而言，还包括互变异构体Ia和Ib。同样地，对于化合物(Ia)，可以理解就本专利技术的的目的而言，还包括互变异构体(I)和(Ib)。这同样适用于互变异构体(Ib)。 当涉及R1，R2，R3，R4和R5的变量在任何式I中出现多于一次时，每次出现时的定义独立于各个其它情况时的定义。除了那些结构确定的，本专利技术还包括区域异构的吡啶酮。只要在上下文中，吡啶酮和变量的组合形成了稳定的化合物，该组合就是允许的。 本专利技术的化合物用于抑制HIV整合酶，预防或治疗HIV感染以及治疗称作AIDS的疾病。治疗AIDS或抑制或治疗HIV感染定义为包括治疗广泛的HIV感染病症AIDS、ARC和实际或潜在地接触HIV(例如通过输血、体液交换、针穿刺，在医药(medical)或牙科手术期间接触感染的患者血液，和其它方式)。 本专利技术还包括其它应用。例如，本专利技术的化合物用于制备和完成抗病毒化合物的筛选实验，包括分离病毒酶突变体并进一步了解该酶，HIV整合酶。 本专利技术还提供了结构式(I)的化合物在制备用于抑制HIV整合酶以及用于治疗AIDS或ARC药物组合物中的用途。 可以以“已知的药学可接受的”盐形式给药本专利技术的化合物。所述“已知的药学可接受的”盐形式是指包括所有药学可接受的盐例如醋酸盐、乳糖醛酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐(methylnitrate)、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡萄糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、扑酸盐、丙酸酯十二烷硫酸盐(estolate)、棕榈酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙醇酰基对氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、硫酸盐、己基间苯二酸盐(hexylresorcinate)、碱式乙酸盐、哈胺盐(hydrabamine)、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、氢氯化物、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐、三乙基碘、乳酸盐、panoate、戊酸盐，和其它的能用作剂型来改变溶解性或水解特征或能用于持续释放或前药制剂的盐。本专利技术的药学可接受的盐包括具有抗衡离子例如钠、钾、钙、锂、镁、锌的那些，以及来自碱例如铵、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普鲁本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物或其药学可接受的盐：　＊＊＊　其中所述骨架独立地为本文限定的２－和４－吡啶酮及其区域异构体；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地为Ｈ；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］氟代烷基；未被取代的或被取代的Ｃ↓［５－６］环烷基；Ｃ↓［１－６］烯基；未被取代的或被取代的苯基；未被取代的或被取代的苄基；Ｃ↓［２－６］烷基苯基，所述苯基可任选被取代；未被取代的或被取代的杂芳基；被杂芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基，所述杂芳基任选被取代；Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）Ｒ或烷基（ＳＯ↓［２］）Ｒ，其中Ｒ为烷基、苯基或被取代的苯基；Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ａ］为Ｃ↓［１－６］烷基或Ｈ；Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯＲ↑［ａ’］，其中Ｒ↑［ａ’］为Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、羟基、未被取代的或被取代的苄基、或未被取代的或被取代的苯硫基；　Ｒ↑［５］为ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｃ］或Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［ｃ］）（ＯＲ↑［ｃ］），其中每个Ｒ↑［ｃ］独立地选自Ｈ和Ｃ↓［１－６］烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.19 US 60/831,990;2007.3.27 US 60/920,196;201.通式I的化合物或其药学可接受的盐其中所述骨架独立地为本文限定的2-和4-吡啶酮及其区域异构体；R1和R2各自独立地为H；C1-6烷基；C1-6氟代烷基；未被取代的或被取代的C5-6环烷基；C1-6烯基；未被取代的或被取代的苯基；未被取代的或被取代的苄基；C2-6烷基苯基，所述苯基可任选被取代；未被取代的或被取代的杂芳基；被杂芳基取代的C1-6烷基，所述杂芳基任选被取代；C1-6烷基S(O)R或烷基(SO2)R，其中R为烷基、苯基或被取代的苯基；C1-6烷基CO2Ra，其中Ra为C1-6烷基或H；C1-6烷基CORa’，其中Ra’为C1-6烷基；R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、卤素、羟基、未被取代的或被取代的苄基、或未被取代的或被取代的苯硫基；R5为CO2Rc或P(O)(ORc)(ORc)，其中每个Rc独立地选自H和C1-6烷基。2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构其中R1和R2各自独立地为苄基或在芳环上被1～3个取代基取代的苄基，所述取代基选自卤素、羟基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3、或-CH2Rb基，其中Rb为5-或6-元杂芳基；R3和R4独立地是H、C1-6烷基、卤素、苄基、被取代的苄基、苯硫基、或在苯环上被1～3个取代基取代的苯硫基，所述取代基选自卤素、羟基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3；其中R5为CO2R，其中R选自H和C1-6烷基。3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构其中R1和R2各自独立地为苄基或在芳环上被1～3个取代基取代的苄基，所述取代基选自卤素、羟基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3，或其中R1和R2独立地是-CH2Rb，其中Rb是5-或6-元杂芳环；其中R3和R4独立地是H、C1-6烷基、卤素、苄基、被取代的苄基、苯硫基、或在苯环上被1～3个取代基取代的苯硫基，所述取代基选自卤素、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3；其中R5为P(O)(OR)(OR)，其中所述R基相同或不同，并选自H或C1-6烷基。4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构其中R1和R2各自独立地为苄基或芳环上被1～3个取代基取代的苄基，所述取代基选自卤素、羟基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3、或-CH2Rb基，其中Rb为5-或6-元杂芳基；R3和R4独立地是H、C1-6烷基、卤素、苄基、被取代的苄基、苯硫基、或在苯环上具有1～3个取代基的被取代的苯硫基，所述取代基选自卤素、羟基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3；其中R5为CO2R，其中R选自H和C1-6烷基。5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构其中R1和R2各自独立地为苄基或芳环上被1～3个取代基取代的苄基，所述取代基选自卤素、羟基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3，或其中R1和R2独立地是-CH2Rb，其中Rb为5-或6-元杂芳环；其中R3和R4独立地是H、C1-6烷基、卤素、苄基、被取代的苄基、苯硫基、或在苯环上被1～3个取代基取代的苯硫基，所述取代基选自卤素、甲氧基、甲基、乙基、丙基、CF3；其中R5为P(O)(OR)(OR)，其中R相同或不同，并选自H或C1-6烷基。6.权利要求1的化合物，其选自4-(1，5-二苄基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸；4-(1，5-二苄基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸；3-乙酰基-1，5-二苄基-3-吡啶-2(1H)-酮；3-乙酰基-1，5-二苄基-1H-吡啶-4-酮；4-(1，5-二苄基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸甲酯；和4-(1，5-二苄基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯，或它们的药学可接受的盐。7.权利要求1的化合物，其选自4-(1，5-二苄基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸；和4-(1，5-二苄基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸，或它们的药学可接受的盐。8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构其中R1和R2独立地是苄基或在苯环上被1～3个取代基取代的苄基，所述取代基选自氟、氯、C1-4烷基、C2-4烯基和甲氧基；R3为H、C1-3烷基、C2-3烯基、氟、氯或甲氧基；R4为H、F、Cl或OH；和R5为CO2H或P(O)(OH)2。9.权利要求1的化合物，其中R1和R2中至少一个为苄基。10.权利要求1的化合物，其中R1和R2均为苄基。11.权利要求8的化合物，其中R1和R2均为苄基。12.权利要求1-5和8-11中任一项的化合物，其中R3和R4独立地是H、甲基、氟或氯。13.权利要求1-5和8-12中任一项的化合物，其中R3和R4独立地是H、氟或氯。14.权利要求1-5和8-13中任一项的化合物，其中R3和R4各自为H。15.权利要求1-5和8-14中任一项的化合物，其中R5为CO2H，或其药学可接受的盐。16.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-15中任一项的化合物和药学可接受的载体、添加剂或赋形剂。17.物权利要求16的药物组合物，其中所述组合物抑制人宿主中的HIV整合酶，所述HIV整合酶为野生型和突变体。18.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-15中任一项的第一化合物，与治疗有效量的至少一种其它的化合物的组合，以及药学可接受的载体、添加剂或赋形剂，所述其它的化合物选自i)其它抗HIV剂，ii)除了抗HIV剂以外的抗感染剂，iii)免疫调节剂，iv)其它选自说明书第17-28页所示的表中的组合药物。19.权利要求18的组合物，其中所述抗感染剂为抗病毒剂，其选自蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、其它整合酶抑制剂或其组合。20.权利要求19的组合物，其中所述逆转录酶抑制剂为核苷化合物。21.权利要求19的组合物，其中所述逆转录酶抑制剂为非-核苷化合物。22.权利要求19的组合物，其中所述其它整合酶抑制剂为非嘧啶酮化合物的化合物。23.权利要求16-22中任一项的组合物，其为口服或胃肠外剂型。24.权利要求16-22中任一项的组合物，其配制成吸入喷雾或直肠栓剂用于给药。25.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-15中任一项的化合物与药学可接受的载体、添加剂或赋形剂组合以制备混合物，并从所述混合物制备口服或胃肠外剂型。26.一种治疗患者HIV感染的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的权利要求16-24中任一项的组合物。27.一种减少具有HIV感染风险的患者的HIV感染可能性的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的权利要求16-24中任一项的组合物。28.一种治疗具有AIDS或ARC的患者的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求16-24中任一项的组合物。29.一种抑制受试者HIV整合酶的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求16-24中任一项的组合物。30.权利要求26-29中任一项的方法，其中所述受试者是人。31.权利要求26-30中任一项的方法，其中所述抗HIV或其他药物为说明书第17-28页中表中所列的化合物。32.一种治疗人宿主HIV感染的方法，包括向所述宿主给药权利要求27的组合物。33.权利要求32的方法，其中所述组合物包含有效量的化合物34.药物组合物，包含有效量的权利要求1-15中任一项的第一化合物与有效量的至少一种抗HIV化合物或说明书第17-28页中表中所列的其它化合物的组合，以及与药学可接受的载体、添加剂或赋形剂的组合。35.权利要求16、18或34的药物组合物，其中所述化合物为36.权利要求16的药物组合物，还包含至少一种其它化合物，所述化合物选自(-)β-二氧戊环-G(DXG)；(-)β-牛蒡子苷元(牛蒡子苷元)；(-)-卡波佛(-)-C-D4G；(-)-2′，3′-二脱氧-5-氟-3′-硫杂胞苷(FTC)；(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊环(DAPD)；(+)-2′-脱氧-3′-氧杂-4′-硫代胞苷(dOTC+)；(+)-2’-脱氧-3’-氧杂-4’-硫代-5-氟胞苷(dOTFC+)；(+/-)-洛布卡韦；(R)-2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu；(R)-3，6-二氨基-N-(氨基甲基)己酰胺(Bellenamine)；(R)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤(替诺福韦)；(R)-PMPDAP；(S)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤((S)-PMPA)；PMPA(S)；α-APA(洛韦胺)；R87232；R88703；α-APA对映体(R90385)；α-L-AZT；α-L-二氧戊环-C(α-L-DXC)；α-L-FTC；α-单氟甲基脱氢鸟氨酸甲酯(MFMOME)；1，1′-偶氮二甲酰胺(ADA)；1-(11-辛基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤(CT-2576)；1-(2′，3′-二脱氧-2′-氟-β-D-苏型-戊呋喃糖基)胞嘧啶(Ro 31-6840)；1-(2′-氟-2′，3′-二脱氧-β-D-赤型-戊呋喃糖基)胸腺嘧啶(2′FddT)；1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(3-甲基苯基)硫基)胸腺嘧啶(HEPT-M)；1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)-2-硫代胸腺嘧啶(HEPT-S)；1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)；脱氧野艽霉素(1-脱氧野艽霉素)；安泼那韦；琥珀酸阿巴卡韦(赛进)；1-氨基氧基乙胺(AEA)；1-甲氧基草酰基-3，5-二咖啡酰奎宁酸(1-MO-3，5-DCQA)；1OH-2(Cbz-Tle)3PhPr[14]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物；1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr[13]二聚间二甲苯邻甲酸衍生物；1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr[13]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物；1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr[14]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物；1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr[17]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物；12-脱氧佛波醇-13-(3E，5E-癸二烯酸酯)；16.α-溴表雄甾酮(Epi-Br)或(Inactivin)；1-β-D-阿糖呋喃糖基-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(索利夫定)；2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胞苷(D4C)；2′，3′-二脱氧二脱氢鸟苷(D4G)；2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷(D4T)(司他夫定)；2′，3′-二脱氧-3′-氟-4-硫代胸苷(3′-F-4-Thio-ddT)；2′，3′-二脱氧-3′-氟-5-溴尿苷(FddBrU)；2′，3′-二脱氧-3′-氟-5-氯胞苷(3′-F-5-Cl-ddC)；2′，3′-二脱氧-3′-氟-5-氯尿苷(935U83)(雷尿苷，)；2′，3′-二脱氧-5-乙基胞苷(5-Et-ddC)；2′，3′-二脱氧腺苷(ddA)；2′，3′-二脱氧二脱氢腺苷(d4A)；2′，3′-二脱氧鸟苷(ddG)；2’，3’-二脱氧-3’-羟基甲基胞苷(3′-羟基甲基-ddC)；2，5′-脱水-3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧尿苷(AZU-2，5′-脱水)；2，5′-脱水-3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT-2，5′-脱水)；2′，5′diSilySpiroT(TSAO-T)；2′，5′diSilySpiroT(TSAO-me^3T)；2，6-二氨基-2′，3′-二脱氧嘌呤-9-呋喃核糖苷(ddDAPR)(2，6-二氨基-ddP)；2，6-二氨基嘌呤-2′，3′-二脱氧二脱氢核苷(ddeDAPR)；2，6-二氨基嘌呤-3′-氟-2′，3′-二脱氧核苷(3′-F-ddDAPR)；2-氨基苄基抑胃酶氨酸缬氨酰Cbz衍生物；2-甘氨酸酰胺-5-氯苯基2-吡咯基酮(GCPK)；[2-PyridCH2NCH3CO-Val-NHCH(Bz)]CHOHCHOH(A-77003)；2′-叠氮基-2′，3′-二脱氧腺苷(2′-N3ddA)；2′-F-dd-ara-A(Lodensine)；2′-FddT；2′-N3ddA；2′-N3ddA(β-D-苏型)；2-NaphCOAsnPhe[CHOHCH2]Pro-OtBu；2-硝基苯基苯基砜(NPPS)；3-(3-氧代-1-丙烯基)-3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(3-(3-氧代-1-丙烯基)AZT)；3-(3-氧代-1-丙烯基)AZT；L-737，126；3，5-二咖啡酰奎宁酸(3，5-DCQA)；3′-叠氮基-3′-脱氧-6-氮杂胸苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-[(氰基甲基)氧基]尿苷，；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-氨基尿苷，；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-氮杂-6-去氮杂尿苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-溴尿苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-氯胞苷(3′-Az-5-Cl-ddC)；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-二甲基氨基尿苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-乙基尿苷；3’-叠氮基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-氟尿苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-羟基尿苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-碘代尿苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-甲基氨基尿苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-甲基胞苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-氰硫基尿苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胞苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧鸟苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-N4--5-二甲基胞苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-N4-OH-5-甲基胞苷；3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧尿苷(Uravidine)；3′-叠氮基-3′-脱氧-6-氮杂胸苷；3-叠氮基-3′-脱氧胸苷基-(5′，5′)-2′，3′-二脱氧-5′-腺苷酸；3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷基-(5′，5′)-2′，3′-二脱氧-5′-腺苷酸，2-氰基乙基酯；3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷基-(5′，5′)-2′，3′-二脱氧-5′-肌苷酸(AZT-P-ddI)；3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷-5′-(丁基甲氧基缬氨酸)磷酸酯；3′-叠氮基-5-氯-2′，3′-二脱氧尿苷；3′-脱氧胸苷(ddT)；9-(3′-氟-2′，3′-二脱氧-β-D-赤型戊呋喃糖基)腺嘌呤；3′-氟-2′，3′-二脱氧-5-碘代尿苷(FddIU)；3′-氟-2′，3′-二脱氧胞苷(3′-FddC)；3′-氟-2′，3′-二脱氧鸟苷(3′-FddG)；3′-氟-2′，3′-二脱氧尿苷(3′-FddU)；9-(3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-β-D-赤型戊呋喃糖基)腺嘌呤；3TC(拉米夫定)；3TC&AZT(双汰芝)；4′-乙酰氨基苯基4-胍基苯甲酸酯；4′-叠氮基-3′-脱氧胸苷；4′-叠氮基-5-氯-2′-脱氧尿苷；4′-叠氮基-2′-脱氧腺苷；4′-叠氮基-2′-脱氧胞苷；4′-叠氮基-2′-脱氧鸟苷；4′-叠氮基-2′-脱氧肌苷；4′-叠氮基-2′-脱氧尿苷；4′-叠氮基胸苷；4′-氰基胸苷；4-甲基-5-(吡嗪基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(奥替普拉)；5′-[(1，4-二氢-1-甲基-3-吡啶基羰基)氧基]-3′-叠氮基-2′，3′-脱氧胸苷(DP-AZT)；5′-[[(Z)-4-氨基-2-丁烯基]甲基氨基]-5′-脱氧腺苷(MDL 73811)；3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷的5’-烷基糖苷碳酸酯；5Cl3PhS-2吲哚CONH2；5-氟-2′，3′-二脱氧胞苷；5-甲基-3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧异胞苷；西戈斯韦；6-氯-9-(2，3-二脱氧-β-D-甘油戊呋喃糖基)-9H-嘌呤；6-二甲基氨基嘌呤-2′，3′-二脱氧核苷；Ro 24-7429；Ro 5-3335；替韦拉平；9-(2，3-二脱氧-β-D-呋喃核糖基)-6-(甲硫基)嘌呤；9-(2′-叠氮基-2′，3′-二脱氧-B-D-苏型戊呋喃糖基)腺嘌呤；C-欧西塔霉素A；(+-)洛布卡韦；A-76890；A-77003；A-77212；A-80987；A-81525；A-83962；A-98881；PNU-104489；三协唯；洛匹那韦；Kaletra；洛匹那韦和利托那韦；和诺韦；偶氮二碳酰胺；阿德福韦；阿德福韦二匹伏酯那非那韦；AG1350(LY316957)；R-87366；α-硫辛酸；阿洛夫定(3′-FddT)；ALX40-4C；AMD3100(JM3100)；Amdoxovir(APD)；磷酸安泼那韦(福沙那韦)；Ancer 20(Z-100)；Atazanavir(Latazanavir)；阿的维定；金黄色素三羧酸；AY 9944；3′-叠氮基-5-氯-2′，3′-二脱氧尿苷；AZT；α-L-AZT；O，O′-双(3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷-5’-基)甲基膦酸酯；贝加灵(TJN-151)；桦木酸(Mairin)；桦木酸，3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸酯)；地拉韦啶(U-90152)；U-g8204E；奈韦拉平；BILA 1906 BS；BILA2011 BS(帕利那韦)；BILA 2185 BS；NSC633001；CGP 53820；双-ValHOEt-N2aza-肽电子等排体(CGP 53820类似物)；BMS-186318；L-687，908；Brovavir；BzOCValPhe[diCHOH(RR)]PheValBzOC；BzOCValPhe[diCHOH(SS)]PheValBzOC；C2-Sym次膦酰胺衍生物(HOECHSTAG)；NSC675451；Calanolide B；卡普韦林(S-1153)；卡波佛；澳粟精胺；CGP 61755(拉西那韦)；CGP 64222；CNI-H0294；乙米韦林；Conocurvone(NSC650891)；恩曲他滨；C-Oxetanocin-G；茚地那韦；硫酸凝胶多糖；蓝藻抗病毒蛋白-N；SD146；环胞菌素A；SDZ NIM 811；L-2′，3′-二脱氢-2′，3′-二脱氧腺苷(L-D4A)；2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞苷(DD4C)；L-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞苷(LD4C)；L-2′，3′-二脱氢-2′，3′-二脱氧鸟苷(LD4G)；L-2′，3′-二脱氢-2′，3′-双脱氧肌苷(LD4I)；DABO；ddI；ddC；DMP-323；DMP-450；(-)-2′-脱氧-3′-氧杂-4′-硫代胞苷；(-)-2′-脱氧-3′-氧杂-4′-硫代-5-氟胞嘧啶；喷他夫西(Enfuvirtide)；依托泊苷；依法韦仑；Emtriva；K-12(氟喹啉衍生物)；沙奎那韦；Foscarnet；膦甲酸；膦甲酸钠；FPMDAP；FPMPA；FPMPG；基因表达调节剂91(GEM91)；锤头状抗-gagRNA构成酶B；Harziphilone；HBY 097(喹喔啉衍生物)；E-EBU；E-EPSeU；E-EPU；NSC 648400；E-EBU-dM；扎西他滨；LY326188；巨大戟二萜醇3，5，20-三醋酸酯(ITA)；红厚壳内酯B；KNI-272；RD3-2118；KNI-102；KNI-154；KNI-174；KNI-227；L-685，434；L-689，502；L-697，593；L-697，639；L-697，661；LY289612；曲韦定；LY-73497；L-735，524；N-乙基-2’，3’-二脱氧腺苷；N6-甲基-2′，3′-二脱氧腺苷；Noa-Asn-Apns-Thz-NH-tBu；壬苯醇醚9；利托那韦；NSC625487；NSC649324；NSC650898；UC-38；UC-84；P9941；帕利那韦；硫酸戊聚糖；Elmiron；SP54；PNU-140690(替拉那韦)；S-2720；R14458；R82150；R82913；R86183；RD4-2138；Resobene；Reyataz；利巴韦林；7-氯-N-甲基-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(H)-酮；LY314163；SB-205569；替利那韦；SD-095345SD146；SDZ PRI 053；SPC3；苏拉明钠；T22；沙立度胺；Thiangazole；噻唑并异吲哚-5-酮；U-104489；U-140690；U-87201E；U-88204E；UC-781；VB-11，328；VX-478；141W94；XM-323及其混合物。37.权利要求16的药物组合物，还包含其它化合物，所述其它化合物选自ACV；AK602；AMD070；APV；ATV；ATZ；AVX754(apricitabine)；AZT；阿巴卡韦；阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定；硫酸阿巴卡韦；硫酸阿巴卡韦/拉米夫定；阿巴卡韦/拉米夫定；Abelecet；阿昔洛维；阿德福韦二匹伏酯；阿霉素；Agenerase；阿地白介素；阿洛夫定；Aluvia；两性霉素B脂质体注射剂；Amdoxovir；Amphocin；两性霉素B粉针剂；两性霉素B；聚肌胞；安泼那韦；Androderm；Androgel；Apricitabine；Aptivus；Atazanavir；Atripla；阿奇霉素；BMS-378806；BMS-488043；复方新诺明；Baraclude；Bevirimat；克拉霉素制剂；Brecanavir；BufferGel；C31G；CD4-IgG2；CS；CV-N；Calanolide A；钙羟基磷灰石；聚羧乙烯974P；Carrageenan；Carraguard；硫酸纤维素；克拉霉素；双汰芝；Copegus；磺胺甲基异噁唑；佳息患；蓝藻抗病毒蛋白-N；赛美维；DAPD；DLV；DS；Darunavir；地拉韦啶；Depo-睾酮；硫酸葡聚糖；去羟肌苷；大扶康；盐酸多柔比星脂质体；多柔比星(脂质体)；屈大麻酚；EFV；依法韦仑；Elvucitabine；恩曲他滨；替诺福韦disoproxil富马酸盐；Emtriva；Enfufirtide；恩替卡韦；拉米夫定；阿法依伯汀；红细胞生成素针剂；Epzicom；凡毕复(磷酸盐)；依托泊苷；Etravirine；FTC；氟康唑；沙奎那韦软凝胶剂；福沙那韦；Foxivudine tidoxil；Fungizone；Fuzeon；GS 9137；GSK-873，140(aplaviroc)；GW433908；GW640385(brecanavir)；更昔洛韦；免疫球蛋白；生长激素(人)；Hepsera；Hivid；人生长激素；IL-2；INH；免疫球蛋白，静脉内的(人)；茚地那韦；干扰素α-2；白介素-2，重组体，人；干扰能(2b)；Invirase；异烟肼；依曲康唑；KP-1461；拉米夫定/齐多夫定；Lexiva；洛匹那韦/利托那韦；MK-0518；喷他脒气雾剂；那非那韦；Neutrexin；奈韦拉平；诺韦；Nydrazid；多肽引；PMPA前药(Viread)’Prezista(Darunavir)；PRO 140；PRO 2000；PRO 542(CD4IGg2)；Procrit(Epoetin)；阿地白介素；Racivir；Radiesse；Rrebetol；地拉韦啶；齐多夫定；Reyataz；利巴韦林；利福布汀；Rifadin；利福平；Rimactane；利托那韦；罗荛愫(2a)；沙奎那韦；SCH-D(vicriviroc)；生长激素；Stavudinie；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；睾丸素；Sustiva；TNX-355；泰素；替诺福韦；替诺福韦disoproxil富马酸盐；睾酮；替拉那韦；拓扑杀；三甲曲沙；三协唯；Truvada(Emtriva和Viread组合)；U-90152S(Delaviridine)；UC-781；UK-427，857(maraviroc)；Valcyte；缬更昔洛韦；丙戊酸；凡毕士；Vicriviroc；惠妥滋；奈非那韦(Tennofovir DF)；维乐命；病毒唑；Viread；Vitrasert；扎西他滨；赛瑞特；赛进；齐多夫定；希舒美；舒维疗及其混合物。38.权利要求34-37中任一项的组合物，其中所述组合物通过抑制至少HIV整合酶来治疗人宿主的所述HIV感染，所述整合酶为野生型和突变体。39.权利要求34-38中任一项的组合物，其为口服或胃肠外剂型.40.权利要求34-38中任一项的组合物，其配制成吸入喷雾或直肠栓剂用于给药。41.一种治疗患者HIV感染的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的权利要求34-40中任一项的组合物。42.一种减少具有HIV感染风险的患者的HIV感染可能性的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的权利要求34-40中任一项的组合物。43.一种治疗具有AIDS或ARC的患者的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求34-40中任一项的组合物。44.一种抑制受试者HIV整合酶的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求34-40中任一项的组合物。45.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述受试者是人46.权利要求16-24和34-40中任一项的组合物在制备用于治疗患者的HIV的药物中的用途。47.权利要求16-24和34-40中任一项的组合物在制备用于减少患者接触HIV感染的可能性的药物中的用途。48.权利要求16-24和34-30中任一项的组合物在制备用于治疗具有AIDS或ARC的患者的药物中的用途。49.权利要求16-24和34-40中任一项的组合物在制备用于抑制受试者的HIV整合酶的药物中的用途。50.权利要求46-49的用途，其中所述受试者是人患者。51.治疗人宿主的HIV感染的方法，包括向所述宿主组合给药有效量的下述结构的第一化合物及其药学可接受的盐，与至少一种其它化合物及其混合物的组合，还组合药学可接受的载体，添加剂或赋形剂式I中所述骨架独立地为本文限定的2-和4-吡啶酮及其区域异构体；R1和R2各自独立地为H；C1-6烷基；C1-6氟代烷基；未被取代的或被取代的C5-6环烷基；C1-6烯基，未被取代的或被取代的苯基；未被取代的或被取代的苄基；C2-6烷基苯基，所述苯基可任选被取代；未被取代的或被取代的杂芳基；被杂芳基取代的C1-6烷基，所述杂芳基任选被取代；C1-6烷基S(O)R或烷基(SO2)R，其中R为烷基、苯基或被取代的苯基；C1-6烷基CO2Ra，其中Ra为C1-6烷基或H、C1-6烷基CORa’，其中Ra’为C1-6烷基；R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、卤素、羟基、未被取代的或被取代的苄基、或未被取代的或被取代的苯硫基；R5为CO2Rc或P(O)(ORc)(ORc)，其中每个Rc独立地选自H和C1-6烷基，所述其它化合物选自(-)β-二氧戊环-G(DXG)；(-)β-牛蒡子苷元(牛蒡子苷元)；(-)-卡波佛(-)-C-D4G；(-)-2′，3′-二脱氧-5-氟-3′-硫杂胞苷(FTC)；(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊环(DAPD)；(+)-2′-脱氧-3′-氧杂-4′-硫代胞苷(dOTC+)；(+)-2’-脱氧-3’-氧杂-4’-硫代-5-氟胞苷(dOTFC+)；(+/-)-洛布卡韦；(R)-2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu；(R)-3，6-二氨基-N-(氨基甲基)己酰胺(Bellenamine)；(R)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤(替诺福韦)；(R)-PMPDAP；(S)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤((S)-PMPA)；PMPA(S)；α-APA(洛韦胺)；R87232；R88703；α-APA对映体(R90385)；α-L-AZT；α-L-二氧戊环-C(α-L-DXC)；α-L-FTC；α-单氟甲基脱氢鸟氨酸甲酯(MFMOME)；1，1′-偶氮二甲酰胺(ADA)；1-(11-辛基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤(CT-2576)；1-(2′，3′-二脱氧-2′-氟-β-D-苏型-戊呋喃糖基)胞嘧啶(Ro 31-6840)；1-(2′-氟-2′，3′-二脱氧-β-D-赤型-戊呋喃糖基)胸腺嘧啶(2′FddT)；1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(3-甲基苯基)硫基)胸腺嘧啶(HEPT-M)；1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)-2-硫代胸腺嘧啶(HEPT-S)；1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)；脱氧野艽霉素(1-脱氧野艽霉素)；安泼那韦；琥珀酸阿巴卡韦(赛进)；1-氨基氧基乙胺(AEA)；1-甲氧基草酰基-3，5-二咖啡酰奎宁酸(1-MO-3，5-DCQA)；1OH-2(Cbz-Tle)3PhPr[14]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物；1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr[13]二聚间二甲苯邻甲酸衍生物；1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr[13]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物；1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr[14]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物；1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr[17]二聚对二甲苯邻甲酸衍生物；12-脱氧佛波醇-13-(3E，5E-癸二烯酸酯)；16.α-溴表雄甾酮(Epi-Br)或(Inactivin)；1-β-D-阿糖呋喃糖基-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(索利夫定)；2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胞苷(D4C)；2′，3′-二脱氧二脱氢鸟苷(D4G)；2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷(D4T)(司他夫定)；2′，3′-二脱氧-3′-氟-4-硫代胸苷(3′-F-4-Thio-ddT)；2′，3′-二脱氧-3′-氟-5-溴尿苷(FddBrU)；2′，3′-二脱氧-3′-氟-5-氯胞苷(3′-F-5-Cl-ddC)；2′，3′-二脱氧-3′-氟-5-氯尿苷(935U83)(雷尿苷)；2′，3′-二脱氧-5-乙基胞苷(5-Et-ddC)；2′，3′-二脱氧腺苷(ddA)；2′，3′-二脱氧二脱氢腺苷(d4A)；2′，3′-二脱氧鸟苷(ddG)；2’，3’-二脱氧-3’-羟基甲基胞苷(3′-羟基甲基-ddC)；2，5′-脱水-3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧尿苷(AZU-2，5′-脱水)；2，5′-脱水-3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT-2，5′-脱水)；2′，5′diSilySpiroT(TSAO-T)；2′，5′diSilySpiroT(TSAO-me^3T)；2，6...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦瑟·奈尔，徐炳益，维诺德·R·尤奇尔，迟国臣，
申请(专利权)人：佐治亚大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：US