大环内酯化合物及它们的使用方法技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式（Ⅰ）化合物及其盐、水合物、异构体、代谢物和前药，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［８］各自独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或ＯＨ；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［９］各自独立地选自Ｃ↓［１－６］烷氧基或ＯＨ；Ｒ↑［１０］选自Ｈ、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）Ｍｅ↓［２］、（Ⅱ）、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＨ或－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－ＣＨ↓［３］，其中下标ｎ和ｍ各自独立地是２－８，下标ｏ是１－６；Ｌ↑［１］和Ｌ↑［４］各自独立地选自：（Ⅲ），Ｌ↑［２］和Ｌ↑［３］各自独立地选自：（Ⅳ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的交叉引用本申请要求2006年9月13日提交的美国临时申请第60/825,531号的优先 权，该申请的公开通过引用结合于此。关于在联邦政府资助的研究或开发中作出本专利技术的权利声明 无。以光盘形式提交的序列表、表格或计算机程序清单附件的参考。 无。专利
本专利技术涉及去甲基、羟基、去甲基羟基和环氧大环内酯的结构，它们的合 成、药物组合物和用于全身性和定位治疗应用的应用。
技术介绍
雷帕霉素(西罗莫司)是用吸湿链霉菌0^r印 (w^cw/2;^rasa^/cw力生产的 31元天然大环内酯[C51H79N1013; MWt = 914.2]并且发现于二十世纪七十年 代(美国专利第3,929,992、 3,993,749号)。雷帕霉素(结构如下所示)于1999 年被食品药物管理局(FDA)批准用于预防肾移植排斥反应。<formula>formula see original document page 10</formula>雷帕霉素类似他克莫司(与相同的细胞内结合蛋白或称为FKBP-12的亲免素结合)但是其作用机理不同。然而，他克莫司和环孢霉素通过阻断淋巴因子(比如IL2)基因转录来抑制T细胞激活，西罗莫司通过结合到哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)来抑制T细胞激活和T淋巴细胞增殖。雷帕霉素能与环孢霉素或他克莫司协同作用来抑制免疫系统。雷帕霉素还用于预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利第5,078,999]、肺炎[美国专利第5,080,899]、胰岛素依赖型糖尿病[美国专利第5,321,009]、皮肤病， 例如银屑病[美国专利第5，286,730]、肠病[美国专利第5,286,731]、血管损伤后 平滑肌细胞增殖和内膜增厚[美国专利第5,288,711和5,516，781]、成人T细胞 性白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960 Al]、眼部炎症[美国专利第5,387,589]、 恶性癌[美国专利第5,206,018]、心脏炎性疾病[美国专利第5，496,832]、贫血症 [美国专利第5，561,138]和神经突加速生长[Parker, E. M.等，Neuropharmacology 39, 1913-1919, 2000]。尽管雷帕霉素能用于治疗各种疾病症状，但是该化合物作为医药药物的用 途受到其极低和易变的生物利用度及其高免疫抑制效力和潜在的高毒性的限 制。而且，雷帕霉素仅微溶于水。为了克服这些问题，已经合成该化合物的前 药和类似物。已经记载过通过衍生雷帕霉素结构的31和42位(原来的28和40位)以形成甘氨酸盐、丙酸盐和吡咯垸基丁酸盐前药来制备的水溶性前药(美国专利第4,650,803号)。本领域中所述的一些雷帕霉素的类似物包括单酰基 和二酰基类似物(美国专利第4,316,885号)、縮醛类似物(美国专利第 5,151,4133号)、甲硅烷基醚(美国专利第5,120,842号)、羟基酯(美国专利 第5,362,781号)、以及垸基、芳基、烯基和炔基类似物(美国专利第5,665,772、 5,258,389、 6,384,046号;WO 97/35575)。雷帕霉素的前药和类似物通过化学合成来合成，其中需要另外的合成步骤 对某些位置进行保护和去保护。类似物还能以生物学方式合成，其中链霉菌属 菌株经遗传改造以产生这些雷帕霉素的类似物。类似物需要保持蛋白质结合或 其它细胞相互作用所需的位置并且不产生空间位阻，以便保持其活性。这些类 似物的安全性需要用一系列临床前和临床实验进行广泛地试验。本专利技术包含新型大环内酯类和大环内酯类的新应用，其中所述组合物能以 化学方法和生物方法合成并且保存至少一部分免疫抑制、抗增殖、抗真菌和抗 肿瘤性质，用于全身应用和定位应用。
技术实现思路
在一个实施方式中，本专利技术提供包含药学上可接受的赋形剂和下式化合物 的药物组合物及其盐、水合物、异构体、代谢物和前药线A其中r1、 r2、 r3、 r5、 r6和r8各自独立地迭自H、 CL6烷基或0H; r4、 R7和R9各自独立地选自CL6烷氧基或OH; 111()选自H、 -OH、 -OP(0)Me2、M<JY V 、M-HOO 、 、 _0-(CH2)n-OI^-0-(CH2)m-0-(CH2)0-CH3，其中下标n和m各自独立地是2-8，下标o是1-6; L1和L4各自独立地选自Me严 Wl珍1^和I^各自独立地选自OH或HO 。在第二个实施方式中，本专利技术提供用于体内使用的装置，该装置包括植入 体和至少一个本专利技术化合物的来源。在第三个实施方式中，本专利技术提供通过给予需要的对象治疗有效量的本专利技术化合物来抑制细胞增殖的方法。在第四个实施方式中，本专利技术提供下式大环内酯化合物及其盐、水合物、异构体、代谢物和前药其中R1、 R2、 R3、 R5、 R6和R8各自独立地是选自H、 d-6烷基或OH; R4、 r7和r9各自独立地逸自CL6烷氧基或OH; R^选自H、 -OH、 -OP(0)Me2、n' , , >r O、M暨J ][ 、jsj■HO0 、 nv 、 _0-(CH2)n-OH或-0-(CH2)m-0-(CH2)。-CH3，其中12下标n和m各自独立地是2-8，下标o是1-6; 1^和1^4各自独立地选自0Me或 Me!^和I^各自独立地选自OH或HO条件是，当R1、 R6和R8是Me， R3和R5是H， R4、 R7和R9是OMe， R1Q是oh， l2和l3是-chk:h-，并且1^和1/是 m时，r2不是oh;条件是，当r1、 R6和R8是Me， r2、 r3和r5是H， R7和R9是OMe， r^是OH，y和1^是-CP^CH-，并且L'和I^是 m 时，rA不是OH;条件是，当 R1、 R6和R8是Me， R2、 R3和R5是H， R4和R7是OMe, R1Q是OH， L2和L3是-CHK:H-，并且I^和L/是 M 时，！^不是OH;条件是，当R1、 R6 和R8是Me， R2、 R3和R5是H， R4、 R7和R9是OMe， 1^2和L3是-CI^CH-，f \ 咖Y \并且I^和L4是 Me日寸，111()不是OH、 -OP(0)Me2、 丄 N一、 -0-(CH2)n-OH和-0-(CH2)m-0-(CH2)。-CH3 。在第五个实施方式中，本专利技术提供制备本专利技术化合物的方法，该方法包括 使大环内酯与酸接触以便用亲核试剂取代烷氧基，由此制备本专利技术化合物。在第六个实施方式中，本专利技术提供制备本专利技术化合物的方法，该方法包括 使大环内酯与环氧化试剂接触以便将烯基修饰成环氧基团，由此制备本专利技术化 合物。附图简要说明附图说明图1显示大环内酯类化合物的结构，其中一些潜在位点经化学修饰后能提供本专利技术化合物。用方块标记的区域是脱甲基位点，而用圆圈标记的区域是羟基化位点，并且CK:位点(C17二C18、 C19=C20=、 C2i=C22、 C29二C30)是环氧 化位点。图2A-2ZA显示本专利技术化合物。图3显示具有可扩张结构的支架结构的例子。图4显示化合物AR的制备型HPLC层析图。图5显示化合物AR的质子-NMR谱图。图6显示化合物AR的液相色谱和质谱的结果。图7(a)显示本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和下式化合物及其盐、水合物、异构体、代谢物和前药：　＊＊＊　其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［８］各自独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或ＯＨ；　 Ｒ↑［４］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［９］各自独立地选自Ｃ↓［１－６］烷氧基或ＯＨ；　Ｒ↑［１０］选自Ｈ、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）Ｍｅ↓［２］、＊＊＊、＊＊＊、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＨ或－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２ ］）↓［ｏ］－ＣＨ↓［３］，其中下标ｎ和ｍ各自独立地是２－８，下标ｏ是１－６；　Ｌ↑［１］和Ｌ↑［４］各自独立地选自：　＊＊＊或＊＊＊；　Ｌ↑［２］和Ｌ↑［３］各自独立地选自：　＊＊＊、＊＊＊或＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-9-13 60/825,5311.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和下式化合物及其盐、水合物、异构体、代谢物和前药其中R1、R2、R3、R5、R6和R8各自独立地选自H、C1-6烷基或OH；R4、R7和R9各自独立地选自C1-6烷氧基或OH；R10选自H、-OH、-OP(O)Me2、 id=icf0002 file=A2007800339590002C2.tif wi=49 he=13 top= 125 left = 99 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>-O-(CH2)n-OH或-O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3，其中下标n和m各自独立地是2-8，下标o是1-6；L1和L4各自独立地选自L2和L3各自独立地选自2. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂 选自聚合物、溶剂、抗氧化剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、 甜味剂、调味剂、稳定剂、着色剂、金属、陶瓷或半金属。3. 如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂是聚合物。4. 如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述聚合物选自下组聚氨1」2和1^3各自独立地选自:酯、聚乙烯亚胺、乙烯乙烯醇共聚物、硅酮、C-flex、尼龙、聚酰胺、聚酰亚 胺、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对二甲苯、帕里拉、聚(甲基丙烯酸酯)、聚 (氯乙烯)、聚(二甲基硅氧烷)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚碳酸酯、聚丙 烯酰胺凝胶、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙 烯酸丁酯)与聚(乙烯乙酸乙烯酯)的共聚物或共混物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、 聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)、聚(碳酸乙烯酯)、 聚L丙交酯-乙交酯共聚物、聚L丙交酯-碳酸三亚甲基酯共聚物和聚L-丙交酯。5. 如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述聚合物是聚(甲基丙烯 酸正丁酯)。6. 如权利要求4所述的组合物，其特征在于，在所述化合物和所述聚合物 的混合物中所述化合物的含量为至少25% (w/w)。7. 如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述化合物的含量为至少 50%(w/w)。8. 如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述化合物的含量为至少 75%(w/w)。9. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，少于约5%的所述化合物被代谢成雷帕霉素。10. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，少于约1%的所述化合物 被代谢成雷帕霉素。11. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，少于约0，1%的所述化合物被代谢成雷帕霉素。12. 如权利要求1所述的组合物，所述组合物的剂型是所述化合物的每曰 全身剂量是约0，lmg-20 mg。13. 如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述化合物的每日全身剂 量是约0.5mg-10mg。14. 如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述化合物的每日全身剂 量是约1 mg-5 mg。15. —种用于体内应用的装置，所述装置包括 植入物；和至少一个权利要求1所述化合物的来源。16. 如权利要求15所述的装置，其特征在于，所述装置设计成向体内的体 腔或器官释放所述化合物以便抑制细胞增殖。17. 如权利要求16所述的装置，其特征在于，所述装置设计成向体内的体 腔或器官释放所述化合物以便抑制平滑肌细胞增殖和发炎。18. 如权利要求15所述的装置，其特征在于，所述植入物是人造血管。19. 如权利要求18所述的装置，其特征在于，所述人造血管包含可扩张结构。20. 如权利要求18所述的装置，其特征在于，所述人造血管包括至少部分 由开放网络形成的支架、移植物或构架。21. 如权利要求20所述的装置，其特征在于，所述人造血管是支架。22. 如权利要求19所述的装置，其特征在于，所述人造血管具有内腔表面 和面对组织的表面，所述化合物与内腔表面和面对组织的表面中至少一个相结23. 如权利要求15所述的装置，其特征在于， 所述装置上所述化合物的含量约是1纳克/厘米2-1000微克/厘米2。24. 如权利要求23所述的装置，其特征在于，所述装置上所述化合物的含 量约是1微克/厘米2-500微克/厘米2。25. 如权利要求23所述的装置，其特征在于，所述装置上所述化合物的含 量约是10微克/厘米2-400微克/厘米2。26. 如权利要求15所述的装置，其特征在于, 临近组织中所述化合物的浓度约是0.001 ng/gm组织-1000 pg/gm组织。27. 如权利要求26所述的装置，其特征在于,临近组织中所述化合物的浓 度约是1 ng/gm组织-500 pg/gm组织。28. 如权利要求26所述的装置，其特征在于: 临近组织中所述化合物的浓度约是100 ng/gm组织-100 |ig/gm组织。29. 如权利要求15所述的装置，其特征在于:在约1天至2年的时期内至 少75%所述化合物从所述装置释放。30. 如权利要求15所述的装置，其特征在于在约3天至6个月的时期内至少90%所述化合物从所述装置释放。31. 如权利要求15所述的装置，其特征在于，在约1周至3个月的时期内 至少90%所述化合物从所述装置释放。32. 如权利要求15所述的装置，其特征在于，所述装置还包括治疗剂。33. 如权利要求32所述的装置，其特征在于，所述治疗剂选自下组抗血 小板药、抗血栓药、消炎药、抗增殖药、免疫抑制剂、抗癌药。34. 如权利要求32所述的装置，其特征在于，所述治疗剂在所述化合物释 放之前、同时或之后释放。35. 如权利要求34所述的装置，其特征在于，所述化合物从第一来源释放 并且所述治疗剂从第二来源释放。36. 如权利要求34所述的装置，其特征在于，所述化合物和所述治疗剂从 单一来源释放。37. —种通过给予需要的对象治疗有效量的权利要求1所述化合物来抑制 细胞增殖的方法。38. 如权利要求37所述的方法，其特征在于，权利要求l所述的化合物通 过全身、局部或其组合途径给药。39. 如权利要求37所述的方法，其特征在于，权利要求l所述的化合物的 给药途径是口服给药、作为栓剂给药，经局部接触、胃肠道外、血管内、静脉 内、腹腔内、肌内、病损内、鼻内、肺、粘膜、经皮、眼部、...

【专利技术属性】
技术研发人员：J颜，郑小霞，VD巴特，
申请(专利权)人：万能医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]