激酶抑制剂的组合物及其在治疗癌症和其它与激酶相关的疾病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的作为ＣＳＣＰＫ和相关激酶的抑制剂的噻唑取代的二氢吲哚－２－酮类；通过采用激酶抑制剂来抑制癌症干细胞的方法；含有这类化合物的药物组合物；使用这类化合物来治疗哺乳动物的蛋白激酶相关性紊乱的方法；和制备这类化合物及其中间体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的作为癌症干细胞和癌症干细胞途径激酶(Cancer StemCell Pathway Kinase-CSCPK)和其它相关激酶的抑制剂的噻唑取代的二氢吲哚_2_酮类的组合 物和使用方法；含有这类化合物的药物组合物；使用这类化合物来治疗哺乳动物的蛋白激 酶相关性紊乱的方法；和制备这类化合物及其中间体的方法。
技术介绍
尽管在癌症治疗方面进行了数十年的努力，但是癌症仍然是一个巨大的公众卫生 负担。手术和放射治疗在治疗原发性肿瘤方面非常成功。然而，一旦癌症扩散至远距离的 部位，则通常需要化学治疗来治疗疾病。细胞毒性剂在现代癌症疗法中起关键作用。然而， 它们通常在正常组织中诱发显著的毒性。治疗癌症的原则已经改变。细胞毒性剂正在失 去其在化学治疗世界中的优势，而目的在于更特异性地靶向于癌细胞的靶向治疗正在被开 发。靶向癌症疗法是相对新的一类对肿瘤生长中有牵连的靶标具有选择性的活性剂。它们 已经显示出令人印象深刻的效力，而毒性远低于细胞毒性剂。蛋白激酶是调节各种细胞过程、包括细胞生长、细胞增殖、细胞分化和代谢的一个 激酶家族。蛋白激酶通过途径配偶体的连续化学修饰传达细胞生长信号。因此，任何激酶 对指定信号转导级联的药理学抑制在理论上将阻断整个途径上的信号传达。此外，已知蛋 白激酶在疾病状态和紊乱中起作用，例如在癌症中经常表征出激酶突变和/或过表达，从 而导致经常与失控的细胞生长相关的过度活化的活性。由于这一原因，蛋白激酶代表了治 疗性抑制的潜在靶标。[1]。癌症干细胞(CSC)是各种肿瘤类型内具有致肿瘤可能性的细 胞亚群，致肿瘤可能性是这些肿瘤内的其余细胞中所不具备的。越来越多的证据表明这类 细胞在几乎所有肿瘤类型中存在。CSC产生分化细胞，分化细胞构成了肿瘤块的体积并且在 表型上表征了该疾病。已经证实癌症干细胞主要负责癌发生、癌转移和癌复发。在许多肿 瘤中，CSC及其分化后代显示具有显著不同的生物学特征。靶向于成熟肿瘤细胞的常规疗 法可以导致临床改善，但是不可能治愈，除非也靶向于CSC。如果仅根据反映对癌症体积治 疗效果的标准来判断临床活性，则可能漏掉对稀少的癌症干细胞独特的相关靶标。我们近来已经证实本专利技术的化合物抑制激酶和杀伤癌症干细胞，这表明激酶是 杀伤或抑制癌症干细胞的重要靶标。这些对CSC而言重要的激酶在下文中共同称作CSCPK。 我们的结果提供了用CSCPK抑制剂靶向于癌症干细胞的方法。PDGFRa是受体酪氨酸激酶(RTK)，它在结合其配体PDGF后被活化，PDGF引起细胞分化、血管发生和细胞凋亡。它属于III类受体酪氨酸激酶家族，与CFS-I受体/c-fms和 干细胞生长因子/c-kit原癌基因家族相关。PDGFRa途径在早期胚胎发育中具有活性，在 许多癌症如肝细胞癌(HCC)、头颈癌、脑肿瘤、胃肠肿瘤、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、乳癌、肉 瘤和白血病中被再活化[2-15]。此外，近期已经证实PDGFRa活化在前列腺癌的骨转移中 起关键作用[16，17]。而且，已经证实PDGFRa-p70S6K途径是体内血管发生所必不可少的 [18]。已经证实使用单克隆抗体特异性地靶向于PDGFR α可导致肿瘤细胞增殖和存活显著 减少，同时是一种相对无毒的治疗[11]。因此，PDGFRa代表了研究对抗广谱癌症的具有较 低毒性的靶向化学治疗的靶标。除癌症以外，还已经充分证实染色体重排通过与FIPlLl融合来活化PDGFR α，导 致特发性嗜酸性细胞增多综合征[5]。此外，通过启动子多态现象活化PDGFRa已经与神经 管缺陷、包括脊柱裂相关，这已经通过小鼠突变体模型得到验证[19]。PDGFRa活化还已经 与纤维变性相关[20-23]。由于这一原因、PDGFRa代表了抗纤维变性治疗的潜在靶标。概述 在一个方面，本专利技术提供了式I化合物 或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用的盐或溶剂合物，其中各符 号具有如下含义并且在每次出现时被独立地选择R1是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、 环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代 的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R2是杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；R3是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、 芳基或被取代的芳基；R4, R7和R8各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、链 烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代 的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re>P( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；R6是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、杂环或被取代的杂环、 芳基或被取代的芳基或者ORa ；Ra是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、 环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被 取代的芳基；Rb、R。和Rd独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或 被取代的杂环或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。与它们所键合的N —起任选地形 成杂环或被取代的杂环；且Re是烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷 基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代 的芳基。 在一个方面，本专利技术提供了式II化合物， 或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用的盐或溶剂合物，其中各符 号具有如下含义并且在每次出现时被独立地选择Het是含有至少一个选自N、0和S的杂原子的5_或6_元芳族环；R1是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、 环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代 的芳基、ORa、SRa、S ( = 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra 或 C ( = 0) NRbRc ；R3和Rltl各自独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环 或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；R4,本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用的盐或溶剂合物，其中各符号具有如下含义并且在每次出现时被独立地选择：　　Ｒ↓［１］是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、ＯＲ↓［ａ］、ＳＲ↓［ａ］、Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ｅ］、Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＯＲ↓［ｅ］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［ｄ］、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［ａ］或Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［ｂ］或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代的芳基。Ｒ↓［ｃ］；　　Ｒ↓［２］是杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；　　Ｒ↓［３］是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；　　Ｒ↓［４］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、ＯＲ↓［ａ］、ＳＲ↓［ａ］、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↓［ｅ］、Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ｅ］、Ｐ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ｅ］、Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＯＲ↓［ｅ］、Ｐ（＝Ｏ）↓［２］ＯＲ↓［ｅ］、ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］、ＮＲ↓［ｂ］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ｅ］、ＮＲ↓［ｂ］Ｐ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ｅ］、Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］、Ｐ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［ｅ］、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［ｅ］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｅ］、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↓［ａ］、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］、ＮＲ↓［ｂ］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［ｅ］、ＮＲ↓［ｄ］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］、ＮＲ↓［ｄ］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］、ＮＲ↓［ｄ］Ｐ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］、ＮＲ↓［ｂ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［ａ］或ＮＲ↓［ｂ］Ｐ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ｅ］；Ｒ↓［５］是烷基或被取代的烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；　　Ｒ↓［６］是氢、卤素、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、烷基或被取代的烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基或者ＯＲ↓［ａ］；　　Ｒ↓［ａ］是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-6 60/970,410;US 2007-12-13 61/013,389;US式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用的盐或溶剂合物，其中各符号具有如下含义并且在每次出现时被独立地选择R1是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra或C(＝O)NRbRc；R2是杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；R3是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；R4、R7和R8各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORe、C(＝O)Re、C(＝O)NRbRe、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re；R5是烷基或被取代的烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；R6是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基或者ORa；Ra是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代的芳基；Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；且Re是烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代的芳基。FPA00001131036600011.tif2.权利要求1的化合物，其中R1是氢。3.权利要求1的化合物，其中R3是氢。4.权利要求1的化合物，其中礼和民各自独立地是氢。5.权利要求1的化合物，其中R6是氢或者Cy烷基或被取代的CV4烷基。6.权利要求1的化合物，其中R6是氢。7.权利要求1的化合物，其中礼、民和R6各自独立地是氢。8.权利要求1的化合物，其中礼、&和R8各自独立地是氢。9.权利要求1的化合物，其中R1^R3> R4> R6、R7和R8各自独立地是氢。10.权利要求1的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂 芳基可以任选被取代。11.权利要求10的化合物，其中R”R3、R4> R6、R7和R8各自独立地是氢。12.权利要求1的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。13.权利要求12的化合物，其中礼、R3、R4>R6、R7和R8各自独立地是氢。14.权利要求1的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。15.权利要求14的化合物，其中R1^R3> R4> R6、R7和R8各自独立地是氢。16.权利要求1的化合物，其中R5是杂环或被取代的杂环。17.权利要求16的化合物，其中礼、R3、R4>R6、R7和R8各自独立地是氢。18.权利要求1的化合物，其中R5是杂芳基或被取代的杂芳基。19.权利要求18的化合物，其中礼、R3、R4>R6、R7和R8各自独立地是氢。20.权利要求1的化合物，其中R5是吡啶或被取代的吡啶。21.权利要求20的化合物，其中礼、R3、R4>R6> R7和R8各自独立地是氢。22.权利要求1的化合物，其中R2是芳基或被取代的芳基。23.权利要求22的化合物，其中礼、R3、R4>R6> R7和R8各自独立地是氢。24.权利要求1的化合物，其中R2是杂芳基或被取代的杂芳基。25.权利要求24的化合物，其中礼、R3、R4>R6> R7和R8各自独立地是氢。26.权利要求1的化合物，其中R2是含有至少一个选自N、0和S的杂原子的5-或6-元 芳族环。27.权利要求26的化合物，其中礼、R3、R4>R6> R7和R8各自独立地是氢。28.式II化合物， (II)或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用的盐或溶剂合物，其中各符号具 有如下含义并且在每次出现时被独立地选择Het是含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环； R1是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷 基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳 基、ORa、SRa、S( = 0)2Re、S( = 0)20Re、C( = 0)ORd, C( = 0)艮或((=0)NRbRc ；R3和Rici各自独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；R4、R7和R8各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、链烯基 或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环 烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa, S( = 0)Re, S( = 0)2Re, P(= 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自独立地是氢、商素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、杂环或被取 代的杂环、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R14和R15独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代 的杂环或者芳基或被取代的芳基，或者所述R14和R15与它们所键合的N —起任选地形成杂 环或被取代的杂环；Ra是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷 基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代 的芳基；Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取 代的杂环或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。与它们所键合的N —起任选地形成杂 环或被取代的杂环；且Re是烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或 被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代的芳 基。29.权利要求28的化合物，其中R1是氢。30.权利要求28的化合物，其中R3是氢且Rltl是氢或者Cy烷基或被取代的CV4烷基。31.权利要求28的化合物，其中R1和R3各自独立地是氢。32.权利要求28的化合物，其中R6和R9各自独立地是氢或者CV4烷基或被取代的CV4焼基。33.权利要求28的化合物，其中R6是氢。34.权利要求28的化合物，其中礼、R3和R6各自独立地是氢。35.权利要求28的化合物，其中R4、R7和R8各自独立地是氢。36.权利要求28的化合物，其中礼、R3、R4>R6> R7和R8各自独立地是氢。37.权利要求28的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂 芳基可以任选被取代。38.权利要求37的化合物，其中礼、R3、R4>R6> R7和R8各自独立地是氢。39.权利要求28的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。40.权利要求39的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7和R8各自独立地是氢。41.权利要求28的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。42.权利要求41的化合物，其中礼、R3、R4>R6、R7和R8各自独立地是氢。43.权利要求28的化合物，其中R5是杂环或被取代的杂环。44.权利要求43的化合物，其中礼、R3、R4>R6、R7和R8各自独立地是氢。45.权利要求28的化合物，其中R5是杂芳基或被取代的杂芳基。46.权利要求45的化合物，其中礼、R3、R4>R6、R7和R8各自独立地是氢。47.权利要求28的化合物，其中R5是吡啶或被取代的吡啶。48.权利要求47的化合物，其中礼、R3、R4>R6、R7和R8各自独立地是氢。49.权利要求28的化合物，其中R14和R15独立地是氢、烷基或被取代的烷基，或者所述 R14和R15与它们所键合的N —起任选地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元饱和的取代或 未取代的杂环。50.权利要求28的化合物，其中R14和R15独立地是氢、C1^4烷基或被取代的CV4烷基， 或者所述R14和R15与它们所键合的N —起形成取代或未取代的 ,(CH2)m其中m是选自ζ ，1、2、3、4和5的整数。51.权利要求50的化合物，其中礼、R3、R4>R6> R7和R8各自独立地是氢。52.权利要求51的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂 芳基可以任选被取代。53.权利要求51的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。54.权利要求51的化合物，其中R5是杂芳基或被取代的杂芳基。55.权利要求51的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。56.式III化合物， (III)或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用的盐或溶剂合物，其中各符号具 有如下含义并且在每次出现时被独立地选择Het是含有至少一个选自N、0和S的杂原子的5-或6-元芳族环； R1是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷 基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳 基、0Ra、SRa、S( = 0)2Re、S( = 0)20Re、C( = 0)ORd, C( = 0)艮或((=0)NRbRc ；R3和Rici各自独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被 取代的杂环、芳基或被取代的芳基；R4、R7和R8各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、链烯基 或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环 烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa, S( = 0)Re, S( = 0)2Re, P(= 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (=0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C(= 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自独立地是氢、商素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、杂环或被取 代的杂环、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R11是氢或C 1-4焼基；R12和R13独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代 的杂环或者芳基或被取代的芳基，或者所述R12和R13与它们所键合的N —起任选地形成杂 环或被取代的杂环；η是选自2、3、4、5和6的整数；Ra是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷 基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代 的芳基；Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取 代的杂环或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。与它们所键合的N —起任选地形成杂 环或被取代的杂环；且Re是烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或 被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代的芳 基。57.权利要求56的化合物，其中R1是氢。58.权利要求56的化合物，其中R3是氢。59.权利要求56的化合物，其中R1和R3各自独立地是氢。60.权利要求56的化合物，其中R6是氢或者Cy烷基或被取代的CV4烷基。61.权利要求56的化合物，其中R6是氢。62.权利要求56的化合物，其中礼、R3和R6各自独立地是氢。63.权利要求56的化合物，其中R4、R7和R8各自独立地是氢。64.权利要求56的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自独立地是氢。65.权利要求56的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂 芳基可以任选被取代。66.权利要求56的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自独立地是氢。67.权利要求56的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。68.权利要求67的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自独立地是氢。69.权利要求56的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。70.权利要求69的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自独立地是氢。71.权利要求56的化合物，其中R5是杂环或被取代的杂环。72.权利要求71的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自独立地是氢。73.权利要求56的化合物，其中R5是杂芳基或被取代的杂芳基。74.权利要求73的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自独立地是氢。75.权利要求56的化合物，其中R5是吡啶或被取代的吡啶。76.权利要求75的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自独立地是氢。77.权利要求56的化合物，其中R11是氢。78.权利要求56的化合物，其中η是2或3。79.权利要求56的化合物，其中R12和R13独立地是氢、烷基或被取代的烷基，或者所述 R12和R13与它们所键合的N —起任选地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元饱和的取代或 未取代的杂环。80.权利要求56的化合物，其中R12和R13独立地是氢、C1^4烷基或被取代的CV4烷基， 或者所述R12和R13与它们所键合的N —起形成取代或未取代的 其中m是选自1、2、3、4和5的整数。81.权利要求80的化合物，其中R1^R3> R4> R6> R7> R8和R11各自独立地是氢。82.权利要求81的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂 芳基可以任选被取代。83.权利要求81的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。84.权利要求81的化合物，其中R5是杂芳基或被取代的杂芳基。85.权利要求81的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。86.式IV化合物， 或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用的盐或溶剂合物，其中各符号具 有如下含义并且在每次出现时被独立地选择Het是含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环；R1是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷 基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳 基、ORa、SRa、S( = 0)2Re、S( = 0)20Re、C( = 0)ORd, C( = 0)艮或((=0)NRbRc ；R3和Rici各自独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被 取代的杂环、芳基或被取代的芳基；R4、R7和R8各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、链烯基 或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环 烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa, S( = 0)Re, S( = 0)2Re, P(= 0) 2Re、S ( = 0) 20Re、P ( = 0) 20Re、NRbRc, NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc, P (= 0)2NRbRc、C( = 0) ORe, C ( = 0)Ra、C( = 0) NRbRc, OC ( = 0)Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) ORe, NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、NRdP ( = 0) 2NRbRc、NRbC ( = 0) Ra 或 NRbP ( = 0) 2Re ；R5是烷基或被取代的烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；&和1 9各自独立地是氢、商素、氰基、硝基丄&、(^&、烷基或被取代的烷基、杂环或被取 代的杂环、芳基或被取代的芳基或者ORa ；R14和R15独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代 的杂环或者芳基或被取代的芳基，或者所述R14和R15与它们所键合的N —起任选地形成杂 环或被取代的杂环；Ra是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷 基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代 的芳基；Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取 代的杂环或者芳基或被取代的芳基，或者所述Rb和R。与它们所键合的N —起任选地形成杂 环或被取代的杂环；且Re是烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或 被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环或者芳基或被取代的芳 基。87.权利要求86的化合物，其中R”R3、R4> R6> R7和R8各自独立地是氢。88.权利要求87的化合物，其中R9和Rltl各自独立地是甲基。89.权利要求87的化合物，其中R14和R15独立地是氢、C1^4烷基或被取代的CV4烷基， 或者所述R14和R15与它们所键合的N —起任选地形成3-元、4-元、5-元、6-元或7-元饱 和的取代或未取代的杂环。90.权利要求89的化合物，其中R5是烷基芳基或烷基杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂 芳基可以任选被取代。91.权利要求89的化合物，其中R5是芳基或被取代的芳基。92.权利要求89的化合物，其中R5是杂芳基或被取代的杂芳基。93.权利要求89的化合物，其中R5是苯基或被取代的苯基。94.式V化合物， 或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用的盐或溶剂合物，其中各符号具 有如下含义并且在每次出现时被独立地选择R1是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷 基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：李嘉强，刘继峰，李有志，李伟，H罗格夫，
申请(专利权)人：波士顿生物医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]