本发明专利技术涉及式（Ｉ）的化合物，其中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ和ｎ为在说明书和权利要求书中定义的，其为ＴＲＰＶ１拮抗剂。本发明专利技术还公开了包含这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过合成方法或在体内通过前药生物转化形成的本专利技术的化合物。 本专利技术化合物可以以非溶剂化的及溶剂化的形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，对本专利技术的目的而言，具有可药用溶剂比如水和乙醇等的溶剂化的形式等同于非溶剂化的形式。 f.一般合成 本专利技术意味着包括通过合成过程或代谢过程制备的本专利技术的化合物。通过代谢过程制备的化合物包括那些在人或动物体(体内)发生的过程或在体外发生的过程。 本专利技术的化合物可以通过制备这类化合物的多种熟知方法制备。除非另有说明，可以如在方案1-7中所示合成例如其中基团R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X具有如在
技术实现思路
部分列举的含义的本专利技术化合物。 如在方案和实施例的说明中使用的，某些缩写意味着具有如下含义EtOAc指乙酸乙酯；9-BBN指9-硼烷双环壬烷，DMF指N，N二甲基甲酰胺，DMP指Dess-Martin过碘烷(periodinane)；DAST指双乙氨基三氟化硫；DMSO指二甲基磺酰胺，LiHMDS指二(三甲基硅烷基)酰胺锂；OTf指三氟甲基磺酸盐，TBAF指四丁基氟化胺，和THF指四氢呋喃。 其中X为O和m为1的通式(I)的化合物可以通过使用如在方案1中阐述的一般方法制备。 方案1 式(4)的化合物可以由式(1)的缩酮或式(6)的烯酮(enone)制备。例如式(1)的化合物可以与酸反应，得到式(2)的酮。用于转化的合适的酸的实例为无机酸比如但不限于三氟乙酸，无机酸比如但不限于盐酸或其混合物。该反应通常在约室温至约60℃的温度下，在溶剂比如但不限于二氯甲烷、THF、二噁烷或其混合物中进行。可选地，式(2)的酮可以在催化剂比如5％铂/碳的存在下，通过氢化选择性还原烯酮(6)获得。该反应通常在约室温下，在溶剂比如但不限于四氢呋喃中进行。也可以经由两步法将式(6)的烯酮转化成式(2)的酮，其中首先将烯酮还原成取代的环烷醇，接着将羟基官能团氧化成相应得酮。所述还原和氧化反应是本领域熟知的。 当用二(三甲基硅烷基)酰胺的钠、钾或锂盐和三氟甲磺酸试剂(triflating agent)处理式(2)的酮时，得到式(3)的化合物。合适的三氟甲磺酸试剂的实例包括，但不限于1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺和N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酸亚胺(triflimide)。该反应通常在例如约-78℃至约室温的温度下，在溶剂比如但不限于THF中进行。 当在一氧化碳、碱和钯催化剂，比如但不限于二氯钯(II)的存在下，用式R3R4NH的胺处理时，可以将式(3)的三氟甲磺酸酯转化成式(4)的酰胺。可选地，在一氧化碳、大气、碱、钯催化剂比如乙酸钯(II)和配体的存在下，所述配体比如但不限于2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯基、1，3-双(二苯膦基)丙烷、三苯基膦或2-环己基膦-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯基)，通过用R3R4NH处理，可以将式(3)的烯醇三氟甲磺酸酯转化成式(4)的酰胺。适于所述转化的碱的实例包括，但不限于有机碱比如三乙胺，或无机碱比如碳酸铯。该反应通常在约室温至约100℃下，在溶剂比如但不限于DMF、THF、二噁烷或其混合物中进行。可选地，式(4)的化合物可以由式(5)的酯合成，其中R101为烷基(在碱、钯催化剂和配体的存在下，通过用一氧化碳和式R101OH的醇处理式(3)的烯醇三氟甲磺酸酯依次制备)。在溶剂比如但不限于甲苯或二氯甲烷中，使用式R3R4NH的三甲基铝和胺可以将酯(5)转化成式(4)的化合物。可以通过手性HPLC，使用手性柱比如但不限于Chiralcel OD或Chiralcel AS柱(chiral Technologies Inc.，West Chester，PA)分离式(4)的单一对映异构体。 其中R2为-OH、-O(烷基)、O(卤代烷基)、氟或氯的式(1)的化合物可以使用一般方法比如在方案2中描述的方法合成。 方案2 可以用碱比如正丁基锂和其中R103为卤化物(例如溴化物)或OTf的式R1R103的化合物处理酮(7)，得到其中R102为氢的式(8)的化合物。该转化可以在约-70℃至约室温的温度下，在溶剂比如但不限于乙醚中完成。使用在本领域技术人员已知的常规烷基化试剂和条件，烷基化其中R102为氢的式(8)的化合物，得到其中R102为烷基或卤代烷基的式(8)的化合物。例如，可以用碱比如但不限于氢化钠和烷基化试剂比如烷基卤(例如碘代甲烷)处理其中R102为氢的化合物(8)，得到其中R102为烷基的化合物(8)。该反应通常在约25℃下，在溶剂比如但不限于THF中进行。可以用二乙氨基三氟化硫(DAST)或亚硫酰氯处理其中R102为氢的化合物(8)，分别得到中间体(9)或(10)。 其中n为0的式(7)的酮是市售可获得的。其中n为1和R5为烷基的酮(7)可以使用比如在方案3中所示的一般方法制备。 方案3 可以通过用三烷基甲硅烷基卤化物比如但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物处理来保护市售可获得的4-羟基环己酮(11)，得到其中P101为三烷基甲硅烷基基团的式(12)的中间体。用碱比如但不限于二(三甲基硅烷基)酰胺锂或氢化钠使式(12)的酮脱保护(Deprotanation)，接着使用如在方案2中描述的反应条件用烷基化试剂比如卤代烷(例如碘代甲烷)处理，得到酮(13)。保护羰基官能团，接着脱保护该羟基官能团，并氧化羟基，将(13)转化成(14)。用于将(13)转化成(14)的保护、脱保护和氧化反应是在文献中确证的。 其中R2为卤代烷基或-CN的式(6)的中间体可以使用在本领域技术人员已知的一般方法，比如在方案4中所示的方法制备。 方案4 可以利用在文献中已知的钯催化偶合反应条件，用其中R2为卤代烷基或-CN和每个R104独立地为的式(16)的硼酸酯处理其中R103为卤化物(例如溴化物)或OTf的式(15)的化合物，得到式(17)的化合物。例如，该反应可以在溶剂中和在室温至约150℃下，在钯催化剂和碱存在下进行，所述溶剂比如但不限于1，2-二甲氧基乙烷、水或其混合物，所述钯催化剂比如四(三苯基膦)钯(0)，所述碱比如碳酸钾或碳酸铯。在约室温至约所用溶剂的回流温度的温度下，在溶剂比如但不限于芳香烃比如甲苯中，用其中P102为羟基保护基、R105为N(烷基)2或O(烷基)和R106为氢或烷基的式(18)的二烯处理式(17)的化合物，得到式(19)的环己烯。羟基保护基是本领域熟知的。合适的羟基保护基的实例包括，但不限于三烷基甲硅烷基，比如叔丁基二甲基甲硅烷基。在溶剂比如但不限于四氢呋喃中用酸比如盐酸处理(19)，得到式(20)的化合物。 其中R2为甲基、卤代烷基或-CN的烯酮(6)可以使用在本领域技术人员已知的一般方法，比如在方案5中所示的方法制备。 方案5 使用本领域已知的反应条件硼氢化式(17)的化合物，例如先用9-BBN处理，接着用氧化剂处理，得到式(21)的羟基中间体。合适的氧化剂包括，但不限于过氧化氢。氧化(21)得到醛(22)。例如，可以使(21)经历Swern氧化条件，以得到醛(2本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］为苯基或单环杂芳基，各自任选地被１、２、３、４或５个由Ｒ↑［６］基团代表的取代基取代； Ｒ↑［２］为卤素、烷基，卤代烷基、－ＣＮ、－Ｏ（烷基）、－Ｏ（卤代烷基）、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－Ｎ（Ｈ）（烷基）或－Ｎ（烷基）↓［２］；或 Ｒ↑［２］和相邻碳原子与Ｒ↑［２］连接的碳原子一起形成３－６元单环环烷基环，其任选地被１、２、３或４个独立地选自下述的取代基取代：烷基、羟烷基、烷氧基烷）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｃ］）、－（ＣＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］）↓［ｐ］－Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｃ］）、－（ＣＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］）↓［ｐ］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－（ＣＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］）↓［ｐ］－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ↑［ａ］）、－（ＣＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］）↓［ｐ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｃ］）或－（ＣＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］）↓［ｐ］－Ｇ↑［２］； Ｒ↑［ａ］每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、－Ｇ↑［２］或－（ＣＲ↑［ｕ］Ｒ↑［ｖ］）↓［ｗ］－Ｇ↑［２］； Ｒ↑［ｂ］每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、－Ｇ↑［２］或－（ＣＲ↑［ｕ］Ｒ↑［ｖ］）↓［ｗ］－Ｇ↑［２］； Ｇ↑［１］和Ｇ↑［２］各自独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；各自独立地为未取代的或被１、２、３、４、５或６个由Ｒ↑［８］基团代表的取代基取代； Ｒ↑［６］每次出现时独立地为烷基、链烯基、炔基、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、卤素、－ＯＲ↑［ｄ］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］、－ＳＲ↑［ｄ］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ｅ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｅ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）（Ｒ↑［ｆ］）、－Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）（Ｒ↑［ｆ］）、－Ｎ（Ｒ↑［ｆ］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］、－Ｎ（Ｒ↑［ｆ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｅ］、－Ｎ（Ｒ↑［ｆ］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）（Ｒ↑［ｆ］）、－Ｎ（Ｒ↑［ｆ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）（Ｒ↑［ｆ］）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ↑［ｄ］）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）（Ｒ↑［ｆ］）、卤代烷基、－（ＣＲ↑［ｓ］Ｒ↑［ｔ］）↓［ｑ］－ＣＮ、－（ＣＲ↑［ｓ］Ｒ↑［ｔ］）↓［ｑ］－ＯＲ↑［ａ］、－（ＣＲ↑［ｓ］Ｒ↑［ｔ］）↓［ｑ］－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］、－（ＣＲ↑［ｓ］Ｒ↑［ｔ］）↓［ｑ］－ＳＲ↑［ｄ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AR冈特塞安，RG施米德特，EK拜伯特，JF达宁，ME科特，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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