本发明专利技术提供式Ⅰ化合物和其用于治疗与５－ＨＴ↓［６］受体相关或受其影响的中枢神经系统病症的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为5-羟色胺-6配体的苯并噁唑和苯并噻唑衍生物，关于制备其的方 法，使用其的方法和含有其的医药组合物。
技术介绍
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人类和动物体内许多生理和行为功能中起关键 作用。这些功能是经由分布于体内的各种5-HT受体介导。现在大约存在已经克隆的十 五种不同的人类5-HT受体亚型，许多在人类体内具有明确的作用。最近识别的5-HT受 体亚型中的一种为5-HT6受体，其在1993年首先从大鼠组织中克隆(孟斯马(Monsma), F. J.;沈(Shen)，Y.;沃德(Ward), R. P.;汉布林(Hamblin)， M. W.分子药理学(Mo/ecM/ar 尸/ 薩,Zog;v) 1993,43,320-327)且随后从人类组织中克隆(柯恩(Kohen) ， R.;梅特 卡夫(Metcalf) ，M. A.;可汗(Khan) , N.;德鲁克(Druck) ，T.;哈勃(Huebner) , K.; 西布利(Sibley) , D. R.神经化学杂志( /。,。/。/脸歸c/zem—) 1996,66,47-56)。 受体为正性偶合到腺苷酸环化酶的G蛋白偶合受体(GPCR)(鲁阿特(Ruat) ， M.;托 拉福特(Traiffort) , E.;阿朗(Arrang) ， J-M.;塔德福-兰考伯(Tardivel-Lacombe) ， L.; 迪尔兹(Diaz) ，L.;勒尔斯(Leurs) ， R.;斯沃茨(Schwartz) , J-C.生物化学与生物物 理学石j[究通讯(fi('oc/z，/c"/5—/z戸'ca// "earc/z CommMm'CG"'ows) 1993, /9J, 268-276)。 在大鼠和人类体内发现所述受体几乎为中枢神经系统(CNS)区所专有。使用mRNA的 大鼠脑中5-HT6受体的就地杂交研究说明主要定位于5-HT投射区，包括纹状体、伏隔 核、嗅结节和海马结构(沃德(Ward) ， R. P.;汉布林(Hamblin) ， M. W.;拉夏维茨 (Lachowicz) ， J. E.;霍夫曼(Hoffman) ， B. J，；西布利(Sibley) , D. R.;道萨(Dorsa), D. M.神经系统科学(肠ra5"'e"") 1995,64,1105-1111)。基于直接效应和来自可利用的科学研究的指示，5-HT6配体在人类体内存在许多可 能的治疗用途。这些研究提供包括以下的信息受体定位、具有已知活体内活性的配体 亲和力和由目前所进行的各种动物研究获得的结果(伍利(Woolley) ， M. L.;麦斯登 (Marsden) ， C. A.;弗恩(Fone) , K. C. F.药耙研究最新进展屮枢神经系统和神经系 统病症(Cwr贈Z>wg ra，".， CMS &肠油—/ Z)!'to由s) 2004， 3(7), 59-79)。5-HT6受体功能调节剂的一个治疗用途为于诸如阿兹海默氏病(Alzheimer's)的人类疾病中增强认知和记忆力。可见于前脑的重要结构(包括尾壳核、海马体、伏隔核和 皮质)中的高含量的受体说明受体对记忆力和认知的作用，因为已知这些区域在记忆中 起重要作用(杰勒德(Gerard) ， C.;马尔特尔(Martres) ， M,P.;勒费弗尔(Lefevre)， K.;米奎尔(MiqueI), M.C.;福柯(Verge), D.;兰夫曼(Lanfumey)， R.;多希特(Doucet), E.;哈蒙(Hamon) , M.; El麦斯卡维(Mestikawy) , S.脑研究(5ra/"尺e濯rc/z) , 1997， 746， 207-219)。已知5-HT6受体配体增强胆碱能传输的能力也支持认知用途(班特利 (Bentley) ， J. C.;波尔森(Boursson) ,A.;博伊斯(Boess) ， F. G.;科恩(Kone) , F. C.; 麦斯登(Marsden) ， C. A.;派替(Petit) ， N.;斯莱特(Sleight) ， A. J.英国药理学杂志 (5"涵。/尸/ia謹c。/。g;v) ， 1999,726(7)， 1537-1542)。研究已表明已知5-HT6选 择性拮抗剂显著增加额叶皮层中的谷氨酸和天冬氨酸含量，而不会升高去甲肾上腺素、 多巴胺或5-HT含量。这种已知涉及记忆力和认知中的神经化学物质的选择性升高说明 5-HT6配体在认知中所起的作用(道森(Dawson) ， L. A.;恩格延(Nguyen) , H. Q.;李 (Li) , P.英国药理学杂志/ow/TZfl/o/P/wmraco/ogy) ， 2000, "0(7), 23-26)。发 现使用已知选择性5-HT6拮抗剂对记忆力和学习力的动物研究的积极效应(罗杰斯，D. C.;海切尔(Hatcher) ， P. D.;哈根，J， J.神经科学协会，摘要"odwy o/iVeMrc^"'e"ce， AZ^ram) 2000， 26， 680)。更最近的研究己于若干额外认知和记忆力动物模型，包括新 颖物品辨别模型(金(King)， M. V.;斯莱特(Sleight), A. J.;伍禾lj(Wooley)， M. L.;Topham， I. A.;麦斯登(Marsden) ， C. A.;弗恩(Fone ) ， K. C. F.神经药理学杂志 (Wewra一armaco/ogy) 2004， 47(2)， 195-204和伍利(Wooley) , M. L.;麦斯登(Marsden), C. A.;斯莱特(Sleight) ， A. J.;弗恩(Fone) ， K. C. F.心理药理学杂志 (P——画歸一),2003， 〃, 358-367)和水迷宫模型(罗杰斯，D. C.;哈根，J. J. 心理药理学杂志(尸——匪腳Z，) ， 2001, 75S〖2), 114-119和福利，A. G.;莫菲 (Murphy) ， K. J.;赫斯特(Hirst) ， W. D.;盖拉格尔(Gallagher) ， H. C.;哈根，J. J.;厄 普顿(Upton) ，N.;沃尔什(Walsh) ， F. S.;里根(Regan) ， C. M.神经心理药理学杂志 謹歸/ogy) 2004， 29(7人93-100)中支持此发现。 5-HT6配体的相关治疗用途为治疗儿童和成人的注意力缺乏症(ADD，也称作注意 力不足过动症或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂可增强黑质纹状体多巴胺路径的活性且因 为ADHD与尾状核异常相关(厄尼斯特(Ernst) , M;赞姆特金(Zametkin) , A. J.;马 托切科(Matochik) ,J. H.;乔恩Uons) ， P. A.;科恩(Cohen) ， R. M.神经系统科学杂 志(Jo纖flZ 。/肠匿Z匿e) 1998,/S(75)， 5901-5907)，所以5-HT6拮抗剂可减弱注意力 缺乏症。检验具有已知治疗用途或与已知药物的强结构相似性的各种CNS配体亲和力的早 期研究涉及治疗精神分裂症和抑郁症的5-HT6配体本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ为Ｏ或ＳＯ↓［ｎ］； ｎ为０或１或２的整数； Ｒ↓［１］为各基团任选取代的芳基或杂芳基或在桥头具有Ｎ原子且任选含有１、２或３个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的额外杂原子的任选取代的 ８至１３元双环或三环系统； Ｒ↓［２］为Ｈ或烷基、环烷基或芳基，各基团为任选取代的； Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立为Ｈ或任选取代的烷基；且 Ｒ↓［５］为Ｈ、卤素、ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］或烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基， 各基团为任选取代的； Ｒ↓［６］为烷基或环烷基，各基团为任选取代的；且 Ｒ↓［７］为Ｈ或烷基或环烷基，各基团为任选取代的；或 其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：凯文刘，艾伯特琼罗比肖，哈森马哈茂德埃洛克达赫，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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