免疫球蛋白恒定区Ｆｃ受体结合剂制造技术

自免疫学活性生物模拟物的重组和／或生化创建而衍生ＩＶＩＧ替换化合物。然后，在体外筛选这些替换化合物以评估每种替换化合物在调控免疫功能方面的效率。选择特定的替换化合物以进行进一步体内确认和剂量／施用优化。最后，使用替换化合物来治疗极其多种疾病，包括炎性和自身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫球蛋白恒定区Fc受体结合剂 专利
一般而言，本专利技术涉及免疫学、炎症、和肿瘤免疫学领域。更具体地，本专利技术涉及包 含免疫球蛋白Fc域的生物学活性生物模拟物分子、包含此类生物模拟物的组合物、和使用 此类生物模拟物的方法。本专利技术还涉及由单核细胞衍生细胞介导的病理学疾患的治疗和预防，且更具体 地，涉及IgG Fc片段的稳定化功能性部分用于此类治疗和预防的用途。
技术介绍
自上世纪50年代早期以来便已经使用来自人血浆的免疫球蛋白产物来治疗免疫 缺陷病症，并且新近，更通常用于自身免疫性和炎性疾病。最初，通过肌肉内注射来施用免疫球蛋白产物。新近，已经使用静脉内免疫球 蛋白(IVIG)，而且最初显示有效治疗自身免疫性疾病特发性血小板减少性紫癜(ITP) (Imbach P， Barandun S， cT Apuzzo V 等High_dose intravenousgammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancetl981年6月 6 日；1 (8232) 1228-31)。人IVIG(在本文中称为“hIVIG”)是自合并的人血浆制造的无菌的、纯化的免 疫球蛋白G(IgG)产物的配制剂，其通常含有超过95%未修饰的IgG，以及仅少量且可变量 的免疫球蛋白A(IgA)或免疫球蛋白M(IgM)(参见例如Rutter A, Luger TA :High_dose intravenous immunoglobulins -.an approach to treat severe immune-mediated and autoimmunediseases ofthe skin. J Am Acad Dermatol 2001年6月；44(6) :1010_24)o 目 前，hIVIG的单一最常见临床用途是在ITP治疗中。虽然hIVIG已经是有效的临床治疗方法，但是hIVIG配制剂有数项缺点，包括不充 分无菌性的可能性、杂质的存在、可得性的缺乏、和批次间差异。具体地，hIVIG制品在其免 疫球蛋白A(IgA)含量方面可以有极大的变化，这可以是令人忧虑的，因为IgA能在IgA缺 陷的接受者中引起变应性和过敏性反应。鉴于hIVIG的消极方面，需要治疗自身免疫性和炎性疾病的改良手段。另外，自单核细胞衍生的细胞介导极其多种类型的多种病理学疾患。供许多(若 不是全部)此类疾患中使用的简单治疗剂和/或预防剂会是无价的。专利技术概述IVIG的免疫调节特性存在于IgG分子的Fc域中。例如，在ITP的鼠模型中，未修 饰的IVIG和单独的Fc片段两者均证明恢复血小板计数的治疗功效，而分离的IVIG Fab 片段不是治疗性的(Samuelsson, A. ，Towers, T. L.禾口 Ravetch，J. V. Anti-inflammatory Activity of IVIG Mediated Through the Inhibitory FcReceptor. Science 291, 484-486(2001))。此外，Fc (而非IVIG的Fab片段)在儿童和成人特发性血小板减少性 紫癜两者的治疗中也是治疗方面有效的(Follea，G.等.Intravenous plasmin-treated gammaglobulin therapy in idiopathicthrombocytopenic purpura.Nouv Rev Fr Hematol 27,5-10 (1985) ；Solal-Celigny, P. , Bernard, J. , Herrera, A.禾口 Biovin, P. Treatment of adult autoimmunethrombocytopenic purpura with high-doseintravenous plasmin-cleavedgammaglobulins. Scand J Haematol 31,39-44(1983)； Debre,M.禾口Bonnet,M. _C. Infusion of Gcgamma fragments for treatment of children with acute immunethrombocytopenic purpura. Lancet 342,945-49(1993) ；Burdach, S. E. , Evers, K.禾口 Geurson, R. Treatment of acute idiopathic thrombocytopenic purpura ofchildhood with intravenous immunoglobulin G Comparative efficacy of 7S and5S preparations. J Pediatr 109，770—775 (1986))。IVIG的治疗效果最初经由Fc伽马受体(FcyR)介导，并且其长期致耐受性效 应(long tolerogenic effect)依赖于树突细胞(DC)-巨噬细胞对话(cross-talk)。 Fc y RHIa在起始物阶段中发挥必不可少的作用，而Fc y Rllb是ITP的鼠模型中的效应 器阶段所需要的(Samuelsson, A. , Towers, T. L.禾口 Ravetch, J. V. Anti-inflammatory Activity of IVIG Mediated Through the Inhibitory FcReceptor. Science 291, 484-486(2001) ；Siragam, V.等.Intravenousimmunoglobulin ameliorates ITP via activating Fcreceptors on dendriticcells. Nat Med 12,688(2006))。 类 似地，人研究证明抗Fcy受体抗体有效治疗顽固性ITP(ClarkSOn，S.等.Treatment of refractory immune thrombocytopenicpurpura with an anti-Fc gamma-receptor antibody. N Engl J Med 314，1236-1239 (1986))。重要的是，长期致耐受性效应是通过 细胞_细胞相互作用而介导的，因为经IVIG处理的DC的过继转移有效治疗ITP的鼠模 型(Siragam, V.等.Intravenous immunoglobulin ameliorates ITP via activating Fcreceptorson dendritic cells. Nat Med 12，688 (2006))。IVIG的免疫调控效果需要Fc Y R的聚集。Fc Y R的聚集是由IVIG中存在的IgG 二聚物(占全部 IVIG 的 5_15% )介导的(Bleeker，W.K.等 Vasoactive sideeffects of intravenous immunoglobulin 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的串联Ｓｔｒａｄｏｍｅｒ，其包含两个或更多个联合的Ｓｔｒａｄｏｍｅｒ单体，其中每个所述Ｓｔｒａｄｏｍｅｒ单体包含两个或更多个Ｆｃ域单体，其中所述两个或更多个Ｓｔｒａｄｏｍｅｒ单体的联合形成两个或更多个Ｆｃ域，且其中所述串联Ｓｔｒａｄｏｍｅｒ经由所述两个或更多个Ｆｃ域之第一个特异性结合第一Ｆｃγ受体并经由所述两个或更多个Ｆｃ域之第二个特异性结合第二Ｆｃγ受体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特E斯特罗姆，丹H舒尔策，戴维S布洛克，
申请(专利权)人：马里兰大学巴尔的摩分校，格利克尼克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]