本发明专利技术基于这样的发现：向人TTP患者施用包含至少一个针对vWF的免疫球蛋白单可变结构域的多肽提供反应时间的显著减少。本发明专利技术提供包含至少一个针对血管性血友病因子(vWF)的免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)的多肽，其用于治疗需要其的人中的vWF‑相关疾病。本发明专利技术还涉及用于治疗TTP的剂量单位形式、试剂盒和医学用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1.专利
本专利技术基于以下发现：向人TTP患者施用包含至少一个针对vWF的免疫球蛋白单可变结构域的多肽提供反应时间的显著减少和较少并发症。本专利技术提供包含至少一个针对血管性血友病因子(vonWillebrandFactor,vWF)的免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)的多肽，其用于在需要其的人中治疗vWF-相关疾病。本专利技术还涉及用于治疗TTP的剂量单位形式，试剂盒和医学用途。2.专利技术背景2.1vWF在血小板聚集中的作用多聚血浆蛋白血管性血友病因子(vWF)对于在血管损伤后将循环血小板募集至损伤血管壁是关键的。该募集通过将vWFA1-结构域与血小板受体糖蛋白GPIb-IX-V结合来介导。由内皮细胞表达后，vWF以超大多聚体或超大vWF(ULvWF)分泌到循环中。这些多聚体通过由ADAMTS13导致的酶裂解被加工为更小的常规尺寸的多聚体。在这些常规尺寸的vWF多聚体中，A1结构域中的GPIb-IX-V血小板受体结合位点是隐秘的并且将不自发地与血小板反应。A1结构域中的GPIb-IX-V血小板受体结合位点的构象激活通过固定化或在剪切应力条件下引发，导致血小板粘着和随后的血栓形成。2.2vWF和vWF加工在TTP的病理学中的作用血栓性血小板减少性紫癜(\TTP\)是血液凝结系统的罕见和威胁生命的疾病，其中涉及ULvWF多聚体的积累，导致由于过量血小板聚集导致小血管中增加的血栓形成的风险。病况特征在于微循环中系统性血小板聚集，在很多器官中产生波动的缺血。如果维持，这可能导致组织梗死，这与严重的血小板减少症和红细胞破裂相关。ULvWF多聚体具有自发与血小板受体GPIb-IX-V相互作用的天然能力。在健康受试者中，这些ULvWF多聚体经由vWF蛋白酶ADAMTS13切割立即加工为常规大小的vWF多聚体。然而，发现ADAMTS13活性在遗传性TTP以及获得性自发TTP中严重缺陷。患有TTP的大多数患者具有针对ADAMTS13的自身抗体，导致受损的ULvWF多聚体加工。结果，ULvWF的A1结构域具有组成型活性并且容易与GPIb-IX-V血小板受体相互作用。这最终导致在TTP患者群体中发现的特征性血凝块的形成。当前利用血浆交换(本文中缩写为\PE\或\PEX\)和输血对TTP的治疗提供替代ADAMTS13并且去除针对酶的抗体，由此逐步导致ULvWF加工的正常化。然而，该治疗需要经很多天多次交换和输血，在此期间对于ULvWF-介导的血小板聚集的活性过程没有直接的药理学靶向。尽管在过去三十年PE和输血的引入显著降低了由于TTP导致的死亡率，但是该病症仍然具有死亡率和发病率的显著风险。在利用当前的治疗处理的患者中，急性自发性TTP的急性发作的死亡率仍然在大约10％至30％(Vesely等人Blood2003；102:60-68；Allford等人Br.J.Haematol.2003；120:556-573；Sadler等人Hematology.Am.Soc.Hematol.Educ.Program.2004；407-423)。在继发性TTP的情况下，认为PE和输血是较无效的并且死亡率相当高。在疾病是继发于怀孕时的情况下(其中PE被认为相当有效)，TTP急性发作的死亡率约25％，在并发先兆子痫的情况下上升至超过40％(Martin等人Am.J.Obstet.Gynecol.2008；199:98-104)。然而，在继发于例如潜在的恶性肿瘤或骨髓移植的情况下，死亡率仍然在40％至60％，不论是否使用所述治疗方案(Sadler等人2004上文；Elliott等人MayoClin.Proc.2003；78:421-430；KremerHovinga和MeyerCurr.Opin.Hematol.2008；15:445-450)。考虑到由于TTP导致的死亡率的连续的显著水平和观察到的PE和输血的并发症，存在明确的对于开发另外的治疗方法以补充的需要，或可能降低对这些治疗方法的需求。过去三十年对TTP进行的研究改进了对疾病的病理生理学的理解，使得可能开发靶向构成基础的疾病过程的新的药剂。尽管如此，目前还没有批准的针对TTP的疗法，并且尽管有较新的疗法目前正在评价中，但是这些可能的治疗的研究在相对早期的阶段。针对vWF的免疫球蛋白单可变结构域(ISVDs)已经在例如WO2004/015425，WO2004/062551，WO2006/074947，WO2006/122825，WO2009/115614和WO2011/067160中描述。已经表明，针对vWF的ISVD(例如ALX0081)迫切地结合多聚的vWF，由此阻断任何尺寸和激活阶段的多聚vWF与GPIb-IX-V血小板受体的相互作用。ALX0081与vWF的相互作用高度特异并且其不与人血细胞或血小板相互作用。此外，其对血小板GPIb-IX-V受体的干扰通过vWFA1结构域的结合而具有选择性，并且其不影响vWF与纤维胶原蛋白或VI型胶原蛋白相互作用的能力。还表明针对vWF的ISVD(例如ALX0081)不影响(剩余)vWF-蛋白酶ADAMTS13的活性，它们也不干扰FVIII与vWF的结合。在I期研究中，已经表明ALX0081是安全的并且在健康志愿者中良好耐受。然而，人健康志愿者未预示一般的针对vWF的ISVD或具体的ALX0081在TTP患者的基础病理学中具有效力。在TTP患者中vWF在数量和质量上都是异常的。尽管接受的是，在TTP患者中在止血中ULvWF不正常行使功能，但未理解基础机制。在TTP患者中，在急性发作期间预期有更高vWF水平(Lotta等人2011JThrombHaemost9:1744–51；Stufano等人2012JThrombHaemost10:728–730)。由于缺乏相关动物模型，所有尚未证明ALX0081中和ULvWF的体内功效。因此，仍然要阐明包含至少一个针对vWF的ISVD的多肽，如ALX0081，是否在TTP患者中有益处，包含至少一个针对vWF的ISVD的多肽，如ALX0081，是否对PE具有积极影响，以及有效治疗和剂量方案会是什么。存在对于TTP患者的改善的疗法的需要。3.专利技术概述本专利技术基于以下出人意料的发现：向人TTP患者施用包含至少一个针对vWF的ISVD的多肽提供了反应时间(time-to-response)减少2天，客观化是血小板恢复≥150,000/μL。血小板计数增加是减少的病理学血小板聚集的征兆，由此降低该疾病特征性的血小板-vWF复合体引发的血栓过程。安慰剂相对本专利技术的多肽的风险比(\HR\)是惊人的2.2，95％CI(1.28，3.78)，p＝0.013。在反应时间后，确认该反应可达48小时。因此，证明本专利技术的多肽的构思的证据具有统计学显著的并且临床上有意义的确认的血小板反应时间的减少。此外，恶化数量从安慰剂组中的11个减少至治疗组中的3个。在治疗组中没有死亡，相比之下安慰剂组中为2例死亡。此外，该利用TTP患者的临床研究还表明，本专利技术的多肽(例如ALX0081)是良好耐受的药剂，并且特别是，出血风险的可能是存在的，但风险低且可控。因此，目前可获得的数据表明，使用本专利技术的多肽本身，获得PE和输血及其相关并本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含至少一个针对血管性血友病因子(vWF)的免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)的多肽，其用于在需要其的人中降低vWF‑相关疾病的风险和/或预防vWF‑相关疾病的急性发作，包括以下步骤：(i)向所述人施用5‑40mg剂量的所述多肽。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.16 NL 2013007;2014.07.30 US 62/030,8171.包含至少一个针对血管性血友病因子(vWF)的免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)的多肽，其用于在需要其的人中降低vWF-相关疾病的风险和/或预防vWF-相关疾病的急性发作，包括以下步骤：(i)向所述人施用5-40mg剂量的所述多肽。2.根据权利要求1所述的多肽，还包括(ii)测量所述患者的ADAMTS13活性；(iii)比较所述ADAMTS13活性与参考ADAMTS13活性；和(iv)如果所述ADAMTS13活性低于所述参考ADAMTS13活性的30％，如20％，15％，10％或5％，则重复所述步骤(i)。3.根据权利要求1或2所述的多肽，其中所述vWF-相关疾病如TTP的急性发作风险降低至少1.2倍。4.根据权利要求1或2所述的多肽，其中器官损伤，缺血性损伤和/或微血栓形成的风险降低1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.75，1.8，2或更多倍，如3，4，5，6，7，8，9，或甚至10倍，或甚至更多如20，50或甚至100倍。5.根据权利要求1所述的多肽，还包括-测量血小板数；并且-如果所述血小板数低于150,000/μl，则重复所述步骤(i)。6.包含至少一个针对血管性血友病因子(vWF)的免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)的多肽，其用于在需要其的人中治疗vWF-相关疾病，包括向所述人施用第一剂量5-40mg、优选10mg的所述多肽。7.根据权利要求6所述的多肽，其中所述施用所述多肽之后5min至8h之内接着进行第一次血浆交换(PE)。8.根据权利要求7所述的多肽，其中所述施用所述多肽之前进行在前的血浆交换(PE)，优选所述第一次PE的24h内进行。9.根据权利要求6至8中任一项所述的多肽，其中所述第一次PE之后接着在所述第一次PE的30min内施用第二剂量10mg的所述多肽。10.根据权利要求6至9中任一项所述的多肽，其中所述在需要其的人中治疗vWF-相关疾病还包括:(i)进行PE；和(ii)在步骤(i)的所述PE后15min至4h，施用10mg剂量的所述多肽,其中步骤(i)和步骤(ii)每天重复一次，直到所述患者的血小板计数≥150000/μl。11.根据权利要求10所述的多肽，还包括在所述患者的血小板计数首次≥150.000/μl后每天一次施用10mg剂量的...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·杜比，
申请(专利权)人：埃博灵克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE
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