新颖的依前列醇制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及稳定的依前列醇组合物，该组合物可以与商购Ⅳ流体组合并且可以在约１５－３０℃的环境条件下以其重新配制和／或稀释的形式给药２４小时以上。该组合物优选包含：（ａ）依前列醇或其盐；（ｂ）碱化试剂；和（ｃ）碱，使得在重新配制或为溶液形式时，溶液具有ｐＨ＞１１。还公开了制备冻干组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稳定的依前列醇组合物，该组合物可以与可商购的IV流体 组合以便在约15-30。C的环境条件下非肠道给药24小时以上。
技术介绍
心血管疾患和疾病及其相关并发症为美国和西欧中个体伤残和死亡的 主要原因。例如，在近几年中，每年仅在美国就有超过500,000人因冠状动 脉疾病而死亡，并且另有700,000患者因心肌梗死而住院。样硬化，动脉硬化，充血性心力衰竭，心绞痛和其它与心血管系统相关的病 症和疾病。对这类病症或疾病的早期治疗包括，例如给予血管扩张剂，血管 成形术和搭桥手术。这类治疗因不同治疗获得的风险度与有益性之比而不许 可。此外，这类治疗在长期有效性方面存在严重缺陷。血管扩张药物和机械 治疗在心脏，中枢和外周血管系统的急性和慢性闭塞性血管疾病中的应用迄 今为止对有利的长期结果而言无效。使用目前治疗的结果受到的影响程度最 低，因为治疗定向于对潜在疾病过程的作用，而非疾病或病症最初的分子原 因。例如，血管作用药的原理在于通过直接或间接对血管和/或心脏平滑肌的 作用和由此减小对血流的血管阻力和异常而降低血压。这类药物不治疗高血 压和异常血流的起始原因。而是它们寻求减少对疾病或病症产生的作用。这 类药物通过压力感受器反射活化交感神经系统，以便产生不一定始终为有益 作用的心率增快和心肌收缩力。由这类药物产生的其它副作用包括头痛，心6悸，焦虑，轻度抑郁症，口腔干燥，口腔中的令人不悦的味道，恶心，呕吐， 心绞痛，心肌梗死，充血性心力衰竭，心输出量下降，流体潴留，疲劳，虚 弱等。对大部分疾病的药物治疗在对疾病活性的起始分子原因的作用方面并 非非常具有特异性，而是在多因素疾病中治疗极为有限的效应谱。作为另 一个实例，伴随胆固醇减少和对脂质疾病的药物治疗观察到了动 脉粥样硬化性血管疾病中的这类改善结果。然而，这些治疗并非治疗与这些 疾病状态相关的凝固异常，而这些异常为导致心脏病发作和中风的紧密相关 情况。它们并非防止归因于血小板，巨噬细胞，中性白细胞，淋巴细胞，平 滑肌细胞和已知涉及动脉粥样硬化和疾病并发症的其它细胞类型的细胞或 分子反应。同样，溶栓疗法，血管成形术和搭桥手术长期成功的可能性最小。通用 的机械和药物治疗集中于特定的部分或完全阻塞或闭塞血管，其中在特定的 部位上，清除堵塞物或通过搭桥连接血管。这些治疗不能解决导致闭塞过程 开始并且发展的正常体内平衡系统的生理紊乱。同样，它们不能解决体内平 衡紊乱的多中心性质。这些不成功经常导致最初治疗的血管中的闭塞复发， 和导致治疗的闭塞部位由于血栓的不完全溶解而产生微栓子。没有可以治疗 判断为不充分闭塞或狭窄的部位的处理方法，所述的不充分闭塞或狭窄可以 是对目前可利用的不完善技术方法起反应。对预防正常体内平衡控制失效和一旦紊乱开始发生就恢复这些控制的治疗存在巨大需求。将内源性调节系统和细胞结构域(cellular domain)恢复到 健康状态可以防止作为这类紊乱结果发生的狭窄，阻塞，血栓形成和血栓栓 塞进程。在精细调节体内平衡的正常分子过程中控制的连续和间断恢复可以 预防动脉粥样硬化，其变化形式，高血压，充血性心力衰竭，大和小血栓形 成和血栓栓塞，和这些疾病过程的并发症，包括，但不限于心肌梗死，脑血 管意外，相关的肾病，相关中枢神经系统和外周神经系统病症和其它细胞系 统相关的疾病。此外， 一旦在损伤过程加速和蓄积时体内平衡控制的快速恢 复可以将对原子，分子，膜，细胞和器官水平的后果的程度和持续时间减至 最低限度。依前列醇(PGl2, PGX,前列环素)，即花生四烯酸的代谢物为具有有效 血管扩张活性和血小板聚集抑制活性的天然存在的前列腺素。依前列醇为 (5Z,9(a), 11 (a), 13E, 15 S)陽6,9-环氧-11,15-二羟基前列腺(dihydroxyprosta)-5， 13-二烯-l-酸。依前列醇钠具有374.45的分子量和C2oH3,NaOs的分子式，升且 由U.S. FDA以Flolan在1995年9月20日批准(由GlaxoSmithKline销售)用 于治疗具有心脏阻塞性肺疾病的患者。注射用Flolan是为静脉内(IV)给药配制的无菌依前列醇的钠盐。每支 Flolan冻千小瓶包含与0.5 mg或1.5 mg依前列醇相当的依前列醇钠，3.76 mg 甘氨酸，2.93 mg氯化钠和50 mg甘露糖醇。还可加入氬氧化钠以i"更调节pH。Flolan为必须用Flolan的无菌稀释剂重新配制(reconstitute)的白色至黄 白色粉末。Flolan的无菌稀释剂提供在包含94 mg甘氨酸，73.5mg氯化钠， 氢氧化钠(力D入以调节pH),适量注射用水至50 ml的玻璃瓶中，USP。重新 配制的Flolan溶液具有10.2 - 10.8的pH并且在较低pH下愈加不稳定。依前列醇钠(式1)，即环外乙烯基醚以pH依赖性方式快速水解至6-酮基 -PGF(式II)。式I和式II如下<formula>formula see original document page 8</formula>依前列醇的化学性质，尤其是潜在的水解不稳定性使得它难以研发稳定制剂。PGI2-Na的乙烯基醚部分通过在碱性(〉pH 8.8)条件下緩冲而在溶液中 最稳定化。将依前列醇钠在水中作为pH函数的半衰期，即功效损失50%所 需的时间制成下表l:表i: 在PH7. 2-9. 3下依前列醇溶液的稳定性<table>table see original document page 9</column></row><table>正如上表l中所示，50%的依前列醇在23°。， pH 9.3下在约10小时内 降解。为了制备无菌剂型，所述化合物应优选在环境条件下不失去功效至少 12小时。如果这一目的无法达到，那么该化合物必须在4'C下稳定约12小 时以便在冷却条件下加工。使用配对小瓶(companion vial)将Flolan以冻干小瓶提供，它由50ml使 用甘氨酸緩冲并且与氯化钠等渗的专用稀释剂组成。使用氬氧化钠将该等渗 溶液的pH调节至10.2-10.8的范围。使用专用稀释剂重新配制冻干小瓶并 且对患有心血管病症的患者给药。必须仅用这种Flolan的无菌稀释剂重新配制FIolan。不必稀释重新配制 的Flolan溶液或与其他非肠道溶液或药剂一起给药。如果不即刻使用必须使 重新配制的Flolan溶液避光并且必须将其冷藏在2。 - 8°C(36。 - 46。F)。然而， 冷藏溶液仅持续2天并且此后必须弃去。另外，不能冷冻重新配制的溶液并 且如果冷冻，则必须弃去该溶液。因此，对可以使用商购IV流体重新配制并且无需重新配制后冷藏至使 用的依前列醇制剂仍然存在需求。专利技术概述本专利技术者令人意外地发现依前列醇溶液在碱化试剂和高pH(〉ll)存在下 比Flolan非常稳定。因此，本专利技术的目的之一是提供包含依前列醇或其盐和 至少 一种pH 〉 11的石咸化试剂的药物组合物。该组合物的特征在于在4吏用商 购静脉内(IV)流体重新配制后的稳定性改善。当用商购IV流体重新配制和/ 或稀释时，本专利技术制剂的稳定性的特征在于本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备依前列醇组合物的方法，包括下列步骤：　（ａ）提供本体溶液，其包含：（ｉ）依前列醇或其盐，和（ｉｉ）碱化试剂；和　（ｂ）将所述本体溶液的ｐＨ调节至＞１１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：内格莱什R帕莱普，
申请(专利权)人：西多斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]