一种供吸入干粉组合物，其组成如下：微粉化的活性物质、微粒载体、磷脂修饰的细粒载体和粗粒载体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及供吸入用的干粉组合物，该干粉组合物包括微粉化的活性物 质和微粉颗粒载体(即微粒载体)、磷脂修饰的细粉颗粒载体(磷脂修饰的细粒 载体)和粗粉颗粒载体(即粗粒载体)，该干粉组合物特别适用于制备活性物质 活性高，单剂量仅需少量活性物质的吸入粉雾剂。
技术介绍
吸入粉雾剂系指微粉化药物与赋形剂(或无)组成的供吸入干粉组合物以 胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾 化药物至肺部的制剂。肺的生理结构要求活性成分粒子非常微细， 一般认为可吸入的活性物质粒径应在0.5 10jim，大于此粒径的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子则易 随呼吸呼出。此处所谓的"可吸入"是指粒子随呼吸空气吸入并输入深入至肺支气 管。对于供吸入干粉而言，其中活性成分的可吸入部分的量是重要的，好的供 吸入粉末应能保证可吸入的活性物质以高比例吸入且不同批次之间的差异极 小。对于活性物质活性高，单剂量仅需少量活性成分的活性物质而言，加入合 适的赋形剂则显得特别重要。首先，活性物质经微粉化后，具有较高的表面自 由能，粉粒易聚集成团，加入粒径较大的赋形剂能够改善干粉的流动性；其次， 赋形剂还起到稀释剂的作用。对于供吸入干粉而言通常相对高比例的赋形剂基本上决定了粉体的性质，对于粉体的流动性尤其如此，而好的流动性是高精确 计量的先决条件。除非特别说明，本专利技术所称的赋形剂是指供吸入干粉中除了活性物质外其 它载体的总和，赋形剂可以由单一组分的载体组成扭可以由两个或两个以上组分的载体混合得到。通常情况下，加入粒径30 200,的载体颗粒，以提高粉体的流动性，但较大粒径载体的加入引发了一定的问题，主要是活性物质微私、 与载体表面的吸附太强，以致活性物质吸入时不能脱离载体， 一起沉积于口咽 部，导致进入呼吸道的有效量降低。为解决上述问题，需进一步加入小粒径的 载体，首先占据粒径较大载体表面的吸附中心，以此达到提高活性物质有效部 位沉积性能的效果。但这种小粒径载体的加入，又会降低粉体的流动性。优良的供吸入干粉至少应该满足以下的条件(1)包封入单剂量的活性物 质和供吸入干粉的量均匀，且各批次之间的变化小；(2)活性成分可以高吸入 比例施用且不同批次之间的变化小；(3)具有良好的排空率；(4)干粉混合物高度均匀且各批次的分散性变化小。本专利技术提供的供吸入千粉组合物可以满足 上述的苛刻条件。
技术实现思路
本专利技术提供了一种供吸入干粉组合物，其组成如下微粉化的活性物质、微粒载体、磷脂修饰的细粒载体和粗粒载体。供吸入干粉组合物中，微粉化的活性物质和微粒载体的总质量比磷脂修饰的细粒载体的质量在l: 1 1: 20之间，优选在l: 2~1: IO之间，更优选1: 5~1: 8.5之间；微粉化的活性物质、微粒载体和磷脂修饰的细粒载体的总质量比粗粒 载体的质量在l: 4 1: 15之间，优选在l: 5 1: IO之间，更优选在1: 7~1: 9之间。其中微粉化的活性物质粒径在0.5 10,之间，优选l 7Mm;其中微粒载体 的粒径在0.5 l(^m之间，优选l 7pm;其中磷脂修饰的细粒载体，是指表面被 磷脂均匀分布的细粒载体，粒径为10~20^im，优选15~20pm;其中磷脂在细粒 部分中的含量为1%~8%，优选2%~5%，更优选2.35°/。 4%;其中使用的磷脂 可以是卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂或磷脂酸及它们的氢化产物，优选卵磷脂及 其氢化产物，更优选氢化卵磷脂和磷脂酰胆碱；其中粗粒载体粒径为30 200nm， 优选为50~150pm，最优选为80~120nm。需要说明的是，在上述组合物中，并未特别定义微粉化活性物质的量。通 常吸入给药的活性物质活性非常高，在供吸入干粉中，相对高比例的赋形剂基 本上决定了粉体的性质，以至于活性物质的量并不能明显有助于确定制剂量的 大小和各部分载体的比例，药剂师仅需根据活性物质的剂量和各部分载体的比 例就能制定出合适的制剂处方。如无特别说明，本专利技术以下所述的粒径均指体积中值粒径D50，是用干分 散法以激光衍射仪测得的体积分布的50%的值。本专利技术中使用的载体，包括微粒载体、细粒载体中除磷脂之外的载体以及 粗粒载体，三个部分的载体可以就化学成分上而言相同或不同。其可选用适合 药物使用且生理无害的载体材料，可选自单糖(如葡萄糖、阿拉伯糖)、二糖(如 乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖)、糖醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇)、糊精、 淀粉、氨基酸(如亮氨酸、苏氨酸、L-异亮氨酸)、盐(如氯化钠、碳酸钙)或 这些赋形剂彼此的混合物。优选三部分载体化学上相同且均为乳糖或葡萄糖， 更优选三部分载体化学上相同且均为乳糖，最优选三部分载体化学上相同且均 为乳糖一水合物。本专利技术所述的活性物质是指任意的可以通过吸入方式施用的活性物质，包 括但不限于p2-肾上腺素受体激动齐!i，如沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、 利米特罗(rimiterol)、非诺特罗(fenoterol)、瑞普特罗(reproterol)、比托特罗 (bitolterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、克仑特罗 (clenbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、溴沙特罗(b丽terol)、吡库特罗 (picumeterol)、卡莫特罗(carmoterol)、马布特罗(mabuterol)、奥西另卩林 (metaproterenol) 、 milveterol、茚达特罗(indacaterol)，在WO02A76933禾口 US6576793中公开的甲酰苯胺衍生物，在WO03/42164中公开的芳基苯胺衍生 物，在WO02/88167中公开的苯磺酰胺衍生物，WO00/75114中公开的式I化合 物，WO04/16601中公开的式I化合物，以及EP1440966、 JP05025045 、 W093/18007、 WO99/64035、 US2002/0055651 、 WO01/42193、 WO01/83462、 WO02/66422 、 WO02/70490 、 WO03/24439 、 WO03/42160 、 WO03/72539 、 WO03/91204 、 WO03/99764 、 WO04/16578 、 WO04/22547 、 WO04/32921 、 WO04/33412 、 WO04/37768 、 WO04/37773 、 WO04/37807 、 WO04/39762 、 WO04/39766 、 WO04/45618 、 WO04/46083 、 WO04/80964 、 EP1460064 、 WO04/087142、 WO04/089892、 EPO1477167、 US2004/0242622、 US2004/0229卯4、 WO04/108675、 WO04A08676、 WO05/033121、 WO05/040103禾B WO05/044787 中公开的化合物；糖皮质类固醇剂，如布地奈德(budesonide)、氟替卡松 (fluticasone)、莫美他松(mometasone)、倍氯本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种供吸入干粉组合物，其组成如下：微粉化的活性物质、微粒载体、磷脂修饰的细粒载体和粗粒载体。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：董平，谢华，许易，张喜全，于飞，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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