一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法，所述组合物包括具有包被剂、载体用一水乳糖和微粉化的药物活性成分，其中所述的包被剂为吸入用硬脂酸镁或吸入用硬脂酸镁与微粉化一水乳糖中的组合。本发明专利技术采用具有特定粒径特征的吸入用硬脂酸镁或吸入用硬脂酸镁与微粉化一水乳糖中的组合作为包被剂应用于干粉吸入剂用组合物可避免了硬脂酸镁的肺部沉积对肺部产生刺激和其他副作用、提高活性成分体外测定参数、提高活性成分细颗粒比例及提高产品的湿热稳定性等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及一种药物组合物及其制备方法，具体地说，设及一种干粉吸入剂用药 物组合物及其制备方法，属于医药

技术介绍
干粉吸入剂值巧powderinhalers,DPI)又称吸入粉雾剂（Aerosolof micropowdersforinspiration)，是在定量吸入气雾剂（Pressurizedmetered-dose inhaler,pMDI)的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型，它是将微粉化药物单 独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸 道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。 肺部的生理结构要求干粉吸入剂的药物粒子非常精细，一般认为理想的药物粒径 为1~5μm，大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子又易随呼吸呼出。药物 载体主要用于吸附药物微粒，增强药物在储存时的稳定性，使药物保持无定型玻璃态。当患 者吸气时，空气端流产生的剪切力使药物与载体分离，小于5μm的微粒进入下呼吸道，而 大颗粒载体或药物则落于口腔和咽喉。空气端流产生的剪切力越大，与载体成功分离的微 粒药物比例越高，肺沉积率越高。 现有技术中采用将硬脂酸儀与活性成分混合在一起进行微粉化来制备干粉吸入 剂，例如CN101484134A公开了硬脂酸儀应用于干粉吸入制剂的技术方案，其中是将硬脂酸 儀与活性成分混合均匀后进行微粉化，硬脂酸儀与活性成分均被粉碎至粒径3μm左右，用 于制备粉吸入剂产品。但是，粒径3μm左右的硬脂酸儀与具有相同粒径的活性成分一样， 会随着患者的吸入与活性成分一起进入肺泡，对于长期使用该药物的患者来说，硬脂酸儀 的长期摄入和在肺部沉积会对肺泡产生一定刺激和其他副作用。
技术实现思路
阳0化]具体而言，本专利技术提供一种干粉吸入制剂用药物组合物，所述组合物包括包被剂、 载体用一水乳糖和微粉化的药物活性成分，其中所述的包被剂为吸入用硬脂酸儀或硬脂酸 儀与微粉化一水乳糖的组合。 根据本专利技术的【具体实施方式】，在本专利技术提供的干粉吸入制剂用药物组合物中，所 述组合物中包被剂用量为药物组合物总重量为0. 1~10%。 根据本专利技术的【具体实施方式】，在本专利技术提供的干粉吸入制剂用药物组合物中，所 述吸入用硬脂酸儀的粒度分布特征为5μm《〇5。《15μm，且10μm《D9。《30μm;微粉 化一水乳糖粒度分布特征为D日。《5μm且D 10μm。 根据本专利技术的【具体实施方式】，在本专利技术提供的干粉吸入制剂用药物组合物中，所 述的药物组合物的药物活性成分选自格隆锭、宪地锭、巧达特罗、福莫特罗、维兰特罗和氣 替卡松或者运些化合物在药学上可接受的盐中的一种或多种的组合。 本专利技术还提供制备上述任一方案中干粉吸入剂用药物组合物的方法，具体包括如 下步骤： (a)将包被剂与载体用一水乳糖一起充分混合包被，得包被粉； (b)将药物活性成分微粉化；[001引（C)将步骤（a)制得的包被粉与步骤化）制得的微粉化活性成分混合均匀，即得干 粉吸入剂用药物组合物。 特别地，在上述制备方法中，采用高剪切混合方式或Ξ维混合方式进行混合包被 或混合。 本专利技术采用具有特定粒径特征的吸入用硬脂酸儀或吸入用硬脂酸儀与微粉化一 水乳糖中的组合作为包被剂应用于干粉吸入剂用组合物具有W下优点： 1、作为包被剂的硬脂酸儀不会随活性成分一起进入肺泡，避免了硬脂酸儀的肺部 沉积对肺部产生刺激和其他副作用。 2、干粉吸入制剂为达到直接吸入进入肺泡发挥治疗效果，需将活性成分进行前处 理，粒径达到1~5μπι，当活性成分粒度达到运一要求时将出现静电（导致吸附性强）、吸 湿性强（易吸潮）等问题，导致的结果就是体外测定参数DD(从吸入装置释放量）较小。本 专利技术采用包被剂将载体用一水乳糖包被，再与微粉化的活性成分混合制备吸入剂，通过测 试结果发现活性成分与载体、胶囊、吸入装置内表面吸附性降低，从而提高活性成分体外测 定参数（DD值：从吸入装置释放量）。 3、本专利技术药物组合物中，经包被剂包被后载体用一水乳糖表面的位点被包被剂 部分饱和，使得活性成分与载体用一水乳糖的结合能降低，从而提高活性成分细颗粒比例 (FPF值：微小粒子百分数）。 4、本专利技术中，经过运个包被剂包被处理制备的产品，对湿热稳定性也显著提高，运 对后期样品的运输、胆藏都具体很好的实际意义。 综上所述，本专利技术提供的干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法具有显著的实际 应用价值，操作工艺简单，容易实现工业化。 本专利技术的相关术语的详细说明： 除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。 "药学上可接受的盐"是指安全、无毒的并且既不在生物学上也不在其它方面不 合乎需要，并且包括其对于兽医使用W及人类药物使用上药学可接受的，并且具有所期望 的药理学活性的盐，运样的盐包括，但不限于与无机酸如盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸和/或憐 酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、Ξ氣乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烧丙酸、丙酬 酸、乳酸、丙二酸、班巧酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、0-(4-?基苯甲 酷基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲横酸、乙横酸、Ξ氣甲横酸、1，2-乙二横酸、苯横酸、对氯 苯横酸、2-糞横酸、对甲苯横酸、精脑横酸、4-甲基二环辛-2-締-1-簇酸、葡萄 糖醒酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、Ξ甲基乙酸、叔下基乙酸、十二烷基硫酸、谷氨酸、径基糞甲 酸、水杨酸、硬脂酸、构祿酸、赖氨酸、精氨酸、Π冬氨酸、2-径基丙酸、草酸和/或黏慷酸等 形成的酸加成盐。 药学上可接受的盐也包括，但不限于碱加成盐，当存在的酸性质子能够与无机碱 或有机碱起反应时，可W形成碱加成盐，所述的盐选自A1、化、Li、Mg、K、化和/或化。可 接受的无机碱包括，但不限于氨氧化钢、碳酸氨钢、碳酸钢、氨氧化钟、碳酸氨钟、碳酸钟、氨 氧化裡、碳酸裡、憐酸钟、憐酸钢、憐酸氨二钢、憐酸氨二钟、氨氧化巧和/或氨氧化侣；可接 受的有机碱包括，但不限于氨、异丙基胺、Ξ甲基胺、二乙胺、Ξ乙胺、Ξ丙基胺、四甲基胺、 二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖 啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、N-甲基葡糖胺、可可碱、立乙 醇胺、氨下Ξ醇、嚷岭、赃嗦、赃晚、N-乙基赃晚和/或聚胺树脂。 包被剂：可在物体表面形成一层覆盖膜的物质。 W25] 孤：从吸入装置释放量。 阳0%] FPF:微小粒子的百分比。 〇5。:不同粒径组成的粒子群的平均粒径。 〇9。:90%的粒径范围值。【具体实施方式】 实施例中无特殊说明，HPMC是指径丙基甲基纤维素。 W30] 在制备下述可吸入的干粉中，所述的吸入用硬脂酸儀的粒径分布均为 5μm《〇5。《15μm，且10μm《D9。《30μm;微粉化一水乳糖粒度分布特征为D5。《5μm 且化。《10μm;载体用一水乳糖、微粉化的活性成分的粒径为吸入制剂常规粒径要求即可。 Ξ维混合机为购自瑞±华尔宝机械（深圳）有限公司的型号为：TURBULAT10B。 新一代撞击器（NGI)为购自英国COPLEY公司的设备。 阳〇3引实施例1 1、将吸入用硬脂酸儀0. 5g与载体用一水乳糖249g在Ξ维混合机中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种干粉吸入剂用药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括包被剂、载体用一水乳糖和微粉化的药物活性成分，其中所述的包被剂为吸入用硬脂酸镁或吸入用硬脂酸镁与微粉化一水乳糖中的组合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：张春雨，秦践，郑伟，李麒麟，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51