用于制备可吸入干粉所用的载体颗粒的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备可吸入干粉制剂所用的载体颗粒的方法。本发明专利技术也涉及通过所述方法可得到的载体颗粒及其粉末药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是申请日为2011年3月11日的中国专利申请201180016349. 9的分案申 请，原申请的专利技术名称为。
本专利技术涉及一种用于制备可吸入（inhalation)干粉制剂所用的载体颗粒的方法 及其载体颗粒。
技术介绍
多年来，干粉吸入（DPI)药物疗法已经用于治疗呼吸道病症，诸如哮喘、慢性阻塞 性肺疾病（C0PD)和变应性鼻炎。 与口服药物摄入相比，有效的治疗仅需要相对小剂量，因为首过代谢被显著减少。 这样的小剂量会减轻身体向药物的暴露，并使副作用最小化。全身性的不良作用也会减少， 因为局部的肺递送将药物直接送至作用部位。更低的剂量方案也可以提供显著的费用节 省，特别在涉及昂贵治疗剂的情况下。 通常如下配制干粉形式：将微粒化形式的药物与粗载体颗粒相混合，产生有序的 混合物，其中微粒化的活性颗粒附着于载体颗粒的表面上，同时在吸入器装置中。 所述载体会使得微粒化的粉末具有更少的粘合性，并改善它的流动性，使得在生 产过程中更容易地操作所述粉末（倾倒、填充等）。 在吸入过程中，药物颗粒脱离载体颗粒的表面，并渗入肺下部，而更大的载体颗粒 大部分沉积在口咽腔中。 从载体表面再分散药物颗粒，被视作控制药物向肺的可用性的最关键因素。这取 决于：粉末混合物的机械稳定性、药物和载体之间的附着特征影响所述稳定性的方式、以及 破坏附着颗粒之间形成的非共价键所需的外力。在附着颗粒之间的过强的键可能实际上阻 止微粒化的药物颗粒脱离载体颗粒的表面。在本领域中已经提出目的在于调节附着的不同 方案，以促进药物颗粒从载体颗粒的释放，并因此增加可吸入分数（fraction)。例如，已经 建议使用具有润滑性质或抗附着性质的添加剂作为所述技术问题的解决方案。 已经发现的一种特别有用的添加剂是硬脂酸镁。 在美国专利号6, 528, 096中教导了在干粉中使用硬脂酸镁的益处。具体地，它教 导，所述添加剂可以用于改变载体颗粒的表面性质，并从而改善干粉制剂的性质。该参考文 献报道了用硬脂酸镁对载体颗粒进行表面包被（coating)和发射剂量的细颗粒分数（可吸 入分数）之间的有利关系。本专利技术的工作的关键是，需要确保用硬脂酸镁覆盖超过15% 的载体颗粒表面。在实施例中，得到了最高38 %的包被百分比。 但是，非常有利的是，提供一种能够产生更高表面包被百分比的方法，因为它会允 许使用更低量的添加剂来改善制剂的性能。 本专利技术的方法解决了该问题。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术涉及一种用于制备可吸入的粉末药物组合物所用的载体 的方法，所述方法包括：使用重量为载体的0. 1-1. 3%的硬脂酸镁，对由乳糖制成的具有在 30-1000微米范围内的质量直径（mass diameter)的颗粒进行干法包被，以提供所述硬脂 酸镁对乳糖颗粒的表面包被，使得包被的颗粒具有超过60%的表面包被程度，其中所述干 法包被步骤在基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机中以下述转速进行，所述转速等于或 高于500r. p. m、优选地等于或高于1000r. p. m.、但是等于或低于2500r. p. m、优选地低于 2000r. p. m〇 优选地，所述高剪切力混合式制粒机是CYCL0MIX?装置。 在第二个方面，本专利技术涉及可吸入干粉制剂所用的载体颗粒，所述载体颗粒包 含具有在30-1000微米范围内的质量直径的乳糖颗粒，所述乳糖颗粒被重量为载体的 0. 1-1. 3%的硬脂酸镁包被，使得包被的颗粒具有超过60%的表面包被程度，所述载体颗粒 可通过特定方法得到，所述方法包括下述步骤：基于前述乳糖颗粒和硬脂酸镁之间的摩擦 行为，在等于或高于500r. p. m、优选地等于或高于1000r. p. m、但是等于或低于2500r. p. m、 优选地低于2000r. p. m的转速，在高剪切力混合式制粒机中进行干法包被。 在第三个方面，本专利技术涉及可吸入干粉制剂所用的载体颗粒，所述载体颗粒包 含具有在30-1000微米范围内的质量直径的乳糖颗粒，所述乳糖颗粒被重量为载体的 0. 1-1. 3%的硬脂酸镁包被，使得包被的颗粒具有超过60%的表面包被程度。 在第四个方面，本专利技术涉及可吸入干粉形式的药物组合物，其包含本专利技术的载体 颗粒和一种或多种活性成分。 在第五个方面，本专利技术涉及装有前述干粉药物组合物的干粉吸入器。 在第六个方面，本专利技术涉及一种用于制备前述药物组合物的方法，所述方法包括 下述步骤：混合本专利技术的载体颗粒与一种或多种活性成分。 在另一个方面，本专利技术也涉及一种包装，其包含根据本专利技术的干粉药物制剂和干 粉吸入器。 定义 除非另外指出，术语活性药物、'活性成分'、'活性物'和'活性物质'、'活性化合 物'和'治疗剂'用作同义词。 表述'基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机'表示安装有桨形混合元件的装置， 其中颗粒被桨加速，并通过与容器壁的摩擦而充分地混合。 术语干法包被表示一种机械过程，其中第一种材料（即硬脂酸镁）与第二种材 料（即载体）在无水条件下（例如，没有溶剂、粘合剂或水）形成物理相互作用（包被）。 术语'表面包被'表示，通过在载体颗粒周围形成硬脂酸镁膜，覆盖所述颗粒的表 面，如在图1的简图中所报道的。通过X-射线光电子光谱法（XPS)估测出该膜的厚度大约 是小于10nm。 表面包被百分比指示硬脂酸镁包被所有载体颗粒的表面的程度。 从所有上述内容，技术人员显而易见，根据本专利技术的干法包被（fil coating)至少 影响载体颗粒的全部表面的60%。 术语'吸湿的'表示曾经彻底干燥的活性化合物，但是其在接触具有>0%相 对湿度的含水量的空气以后，总是含有特定量的吸收地结合的水（H. Sucker，P. Fuchs 和 P. Speiser:Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1991年第2版，第85页）。 术语'亲水的'表示可被水容易地润湿的活性化合物。例如，福莫特罗是一种典型 的亲水的活性成分。 一般而言，通过激光衍射测量特征性的等价球体直径（称作体积直径），从而定量 颗粒的粒度。 通过借助于合适的已知的仪器和技术（诸如筛析）测量质量直径，也可以定量粒 度。 体积直径（VD)通过颗粒密度与质量直径（MD)相关联（假定大小独立于颗粒密 度）。 在本申请中，以质量直径的方式表示粒度区间（particle size interval)。否则， 以下述方式表示粒度分布：i)体积中位直径（volum median diameter) (VMD)，其对应50% (分别按重量或体积计算）的颗粒的直径，例如d(v0. 5)，和ii) 10%和90%的颗粒的微米 体积直径（VD)，分别例如d (v0. 1)和d (v0. 9)。 术语'良好流动性质'表示这样的制剂：其在生产过程中容易操作，且能够确保治 疗有效剂量的准确且可再现的递送。 通过测量Carr氏指数,可以评价流动特性；通常认为小于25的Carr氏指数会指 示本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备可吸入的粉末药物组合物所用的载体的方法，所述方法包括：使用重量为载体的0.1‑1.3％的硬脂酸镁，对具有在30‑1000微米范围内的质量直径的乳糖颗粒进行干法包被，以提供所述硬脂酸镁对乳糖颗粒的表面包被，使得包被的颗粒具有超过60％的表面包被的程度，其中所述干法包被步骤在基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机中以等于或高于500r.p.m.、但是等于或低于2500r.p.m的转速进行。

【技术特征摘要】
2010.04.01 EP 10158951.31. 一种用于制备可吸入的粉末药物组合物所用的载体的方法，所述方法包括：使用 重量为载体的0. 1-1. 3%的硬脂酸镁，对具有在30-1000微米范围内的质量直径的乳糖颗 粒进行干法包被，以提供所述硬脂酸镁对乳糖颗粒的表面包被，使得包被的颗粒具有超过 60 %的表面包被的程度，其中所述干法包被步骤在基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机 中以等于或高于500r. p. m.、但是等于或低于2500r. p. m的转速进行。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述高剪切力混合式制粒机是CYCLOMIX?装置。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述转速是1000-2000r. p. m。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述干法包被步骤进行2-20分钟的时 间。5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述时间是5-15分钟。6. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包被的颗粒具有至少80%的表 面包被。7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述包被的颗粒具有超过90%的表面包被。8. 用于干粉药物制剂的载体颗粒，所述载体颗粒包含具有在30-1000微米范围内的质 量直径的乳糖颗粒，所述乳糖颗粒被重量为载体的〇. 1-1. 3%的硬脂酸镁包...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·穆萨，D·科克尼，A·沙马尤，L·加莱特，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT