化合物、组合物和其制备方法技术

本发明专利技术提供调节ＰＰ２Ａ甲基化和／或活性的化合物和／或组合物和其制备方法，其可用于调节ＰＰ２Ａ的脱甲基化、调节ＰＰ２Ａ的甲基化和／或调节ＰＰ２Ａ的活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请案本申请案主张2008年4月21日申请的美国临时专利申请案第61/124,949号、 2008年4月23日申请的美国临时专利申请案第61/125,205号、和2008年5月16日申请 的美国临时专利申请案第61/127,900号的优先权，每一案件的全部揭示内容皆以引用的 方式并入本文中。
技术介绍
蛋白磷酸酶2A( “PP2A”)是一种具有宽底物特异性和不同细胞功能的普 遍存在且保守的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。PP2A通常以包含催化性C-、结构或支架 A-和调控性B-型亚单位(属于B、B'、B〃和B' 〃家族)的异源三聚体形式存 在。在活体内，大部分A-和C-亚单位形成稳定的异源二聚体，其也称作核心酶(参 见普莱斯 N.E.(Price，N.E.)和姆贝 M.C. (Mumby，M.C.)生物化学(Biochemistry) 39， 11312-11318(2000))。B型亚单位指示底物特异性和亚细胞定位。具有特异性B型亚单 位的异源三聚体全酶组装产生PP2A特异性、可调节PP2A对不同底物的动力学性质(参 见普莱斯N.E.和姆贝M.C.，生物化学39，11312-11318(2000))且因此可能影响对所述底 物的PP2A酶活性。PP2A的催化性亚单位的C端亮氨酸残基的α-羧基经受可逆甲基酯化 和甲基-酯水解，并且ΡΡ2Α的甲基化状态调控异源三聚体组装。羧基 甲基化需要S-腺苷-甲硫氨酸(SAM)依赖性甲基转移酶(MT、Mt酶、LCMT或PPMT) (参见李 J.CLee，J.)和斯托克 J. (Stock，J.)，J.Biol.Chem.268，19192-19195(1993))，其 识别SAM和AC异源二聚体或异源三聚体全酶(但并非单独C亚单位)作为底物。甲基 化PP2A是通过特异性甲酯酶(ME、ME酶、PMEl或PPME)脱甲基化(参见李J.，陈 Y. (Chen, Y.)、托尔斯特赫 Τ.和斯托克 J.，P.N.A.S.U.S.A.93，6043-6047.(1996))。作为细胞功能的通用调节剂，PP2A对正常生物活动十分重要。PP2A的功能失 常与多种疾病病况相关。PP2A甲基化和/或活性改变与尤其包括神经病症、神经变性疾 病、糖尿病、胰岛素抗性和代谢性综合症的各种病症、疾病和病况相关。 经分离且经纯化的睡茄酰胺和睡茄内酯阐述于美国专利第7,282,593中。美国专 利公开案第2007/0197629号阐述褪黑素类似物，其对成骨细胞和破骨细胞二者起抑制性 作用。美国专利第5,714,094号阐述抗氧化剂组合物和从研磨咖啡残渣的油的凝胶状渗余 物回收抗氧化剂组合物的方法。美国专利第4,939,174号阐述自脂肪酸载剂和神经活性药 物的前药形成。
技术实现思路
本专利技术提供调节PP2A活性的化合物和/或组合物。所关注的某些化合物可分 离自天然来源(参见，例如，美国临时专利申请案第61/124,949号、第61/125,205号和 第61/125,169、美国专利公开案第2006/0171938号、和美国专利公开案第2008/0213406 号、和申请案第PCT/US06/003686号)；和/或某些化合物可经合成(参见，例如，美 国临时专利申请案第61/127,900)，每一案件皆以引用的方式并入本文中。已发现如本文所述，本文所述式(例如，式I、la、lb、Ic、Id、Ie、If、Ig和 /或Ih)的某些化合物和其类和亚类调节PP2A的活性。调节PP2A的活性的化合物可用 于治疗各种疾病和/或病症，例如，神经变性病症、糖尿病和代谢性病症。在一些实施 例中，所述化合物直接调节PP2A活性；在一些实施例中，所述化合物间接调节PP2A活 性。在一些实施例中，所述化合物调节PP2A甲基化状态。在一些实施例中，所述化合物 调节PP2A甲基转移酶的活性；在一些实施例中，所述化合物调节PP2A甲酯酶的活性。本专利技术另外提供可制备所关注化合物的合成技术。合成技术可用于制备在自然 界也存在的化合物，但重要的是还可获得有关化学结构的其它化合物(参见，例如，美 国临时专利申请案第61/127,900号)，其以引用的方式并入本文中。因此，本专利技术提供化合物、组合物、和/或其制备方法或在治疗多种病症、疾 病或病况中的任一者中的用途。在一些实施例中，本专利技术提供化合物、组合物、和/或 其制备方法或在治疗一种或多种与异常PP2A甲基化水平和/或异常PP2A磷酸酶活性相 关的疾病、病症或病况中的用途。在一些实施例中，本专利技术提供化合物、组合物、和/或其制备方法或在治疗(例 如)某些神经病症、神经变性疾病、糖尿病、胰岛素抗性和/或代谢性综合症中的用途。还涵盖可调节PP2A活性的不管是合成的还是天然的所提供化合物和组合物(例 如，调节PP2A的甲基化的化合物、调节PP2A的脱甲基化的化合物、调节PP2A底物 与PP2A的相互作用的化合物、调节辅助蛋白与PP2A的相互作用的化合物和/或直接与 PP2A相互作用的化合物等)。在某些实施例中，所述化合物和组合物在最小化甲基转移 酶的抑制的同时最大化甲酯酶的抑制和/或阻碍甲基转移酶和/或PP2A。可用于本专利技术的化合物包括所绘示的式I的所述者和其各种类别和亚类权利要求1. 一种式I化合物2.如权利要求IA所述的化合物，所述化合物不是选自由以下组成的群组的化合物N-(l，4-二甲基戊基)-5，6-二甲基-3-苯并呋喃乙酰胺；Ν--十二酰胺；N-(l，4-二甲基戊基)-IH-吲哚-3-丙酰胺；N-(l，1-二乙基-2-丙炔-1-基)-IH-吲哚-3-丙酰胺；N-(l-甲基己基)-IH-吲哚-3-丙酰胺；N-(l，1-二乙基-2-丙炔-1-基)-IH-吲哚-3-乙酰胺；N-(2-乙基己基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-(l，1-二乙基-2-丙炔-1-基)-6_乙基-3-苯并呋喃乙酰胺； Ν--5，8，11，14-二十碳四烯酰胺； 2-乙基-Ν_-己酰胺；1-甲基-N-(5-甲基己-2-基)-IH-吲哚-2-甲酰胺； N-(l，5-二甲基己基)-6-甲氧基-3-苯并呋喃乙酰胺； N-(l，5-二甲基己基)-IH-吲哚-3-丙酰胺;2-乙基-Ν_-己酰胺； N-(l，4-二甲基戊基)-IH-吲哚-3-乙酰胺;Ν--2_丙基-戊酰胺；6-甲氧基-N--3_苯并呋喃乙酰胺；N--Ν' --脲； N-4-羟基-Nl_-2_ (2-甲基丙基)-丁二酰胺； 4-己烯酸3-氨基]-2_氧代乙基]-甲基-酯； 庚酸7-羰基]氨基hl，1- 二甲基乙酯； 庚酸7-羰基]氨基]_1，1- 二甲基乙酯； 2-氨基]-(2S)-庚酸； N--1Η-吲哚-3-丙酰胺；N4-羟基-Nl_-Ν1_甲基_2_ (2~甲基丙基)-(2R) - 丁二 酰胺；庚酸7-羰基]氨基hl，1- 二甲基乙酯；和3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III 5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VI 6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VII 7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII 8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｚ选自由以下组成的群组：＊＊＊Ａ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］或－（ＣＢ↓［２］）↓［ｎ］，其中ｎ是０、１或２；Ｂ是Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ或－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；Ｘ是ＮＨ、ＮＲ′、Ｏ或Ｓ；Ｗ是直链或分支链饱和或不饱和烷基，其具有１０至２５个碳，任选地含有１或２个选自ＮＨ、ＮＲ′或Ｏ的杂原子，并且任选地经一个或多个－ＯＲ基团或卤素取代；Ｙ和Ｙ′独立地选自Ｈ、－ＯＨ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ′、－ＮＲ′Ｒ′、－ＮＨＲ″、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ′、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′、卤素、或糖；－Ｒ是Ｈ、可为直链、环状、或分支链的－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［６］芳香族环、５或６元杂芳香族环、－Ｃ（Ｏ）Ｒ′、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｎ）ＮＨ、－Ｃ（Ｎ）ＮＲ′；并且－Ｒ′是可为直链、环状或分支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或烯基；－Ｒ″是任选地经－ＯＨ取代的－Ｃ↓［１－２］烷基；（ａ）其中所述化合物不是天然存在的；（ｂ）在Ｚ为＊＊＊时，则ｎ不为０；（ｃ）所述化合物的特征在于能调节ＰＰ２Ａ甲基化，从而满足以下条件中的至少一者：（ｉ）在将所述化合物与纯化ＰＰ２Ａ和纯化ＭＴ一起培育时，所述化合物以低于１００μＭ的ＩＣ↓［５０］调节ＰＰ２Ａ的甲基化；（ｉｉ）在将所述化合物与纯化ＰＰ２Ａ和纯化ＭＥ一起培育时，所述化合物以低于１００μＭ的ＩＣ↓［５０］调节ＰＰ２Ａ的脱甲基化；（ｉｉｉ）在将所述化合物与纯化ＰＰ２Ａ和纯化ＭＴ分开培育时；和与纯化ＰＰ２Ａ和纯化ＭＥ分开培育时；所述化合物相对于ＭＥ酶显示针对ＭＴ酶的选择活性；（ｉｖ）在将所述化合物与纯化ＰＰ２Ａ和纯化ＭＴ分开培育时；和与纯化ＰＰ２Ａ和纯化ＭＥ分开培育时；所述化合物相对于ＭＴ酶显示针对ＭＥ酶的选择活性；和／或（ｖ）在将所述化合物与纯化ＰＰ２Ａ、纯化ＭＥ、和纯化ＭＴ一起培育时，观察到ＰＰ２Ａ的甲基化水平与在不使用所述化合物的相当条件下观察到的甲基化水平不同；或其医药上可接受的盐。１Ａ、如权利要求１所述的化合物，其中满足以下条件中的至少一者：（ｄ）其中所述化合物的特征另外在于，在将所述化合物与分离ＰＰ２Ａ和分离非蛋白ＰＰ２Ａ靶在不存在ＭＴ和ＭＥ的情况下一起培育时，所观察到的所述分离非蛋白靶的磷酸化与不使用所述化合物时所观察到者相当；和（ｅ）其中所述化合物的特征另外在于，在将所述化合物与分离ＰＰ２Ａ和分离蛋白ＰＰ２Ａ靶在不存在ＭＴ和ＭＥ的情况下一起培育时，所观察到的所述分离蛋白靶的磷酸化与不使用所述化合物时所观察到者相当。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔沃龙科夫，斯科特瓦法伊，马克斯韦尔斯托克，杰弗里B斯托克，李珠，李圣烨，顾浩明，戈帕尔萨尔加达兰，
申请(专利权)人：西格纳姆生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US