药物制剂及其用途制造技术

一种药物组合物，其包括：(a)至少一个保护剂，所述保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG‑21硬脂基醚、PEG‑2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚；以及(b)治疗有效量的IPC活性剂或者其药学上可接受的盐或者酯。

Pharmaceutical preparations and their uses

A pharmaceutical composition comprising: (a) at least one protective agent, the protective agent is selected as a group composed freely of butyl hydroxy anisole, butyl hydroxytoluene, sodium pyrosulfite, tert-butyl hydroquinone, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, benzyl alcohol, poly (acrylic acid), hydroxyethyl cellulose, emulsified wax, PEG 21 stearic ether and PEG stearin. Base ether, white vaseline, myristol lactate ester, diisopropyl adipate, hexadecanol, cyclomethyl silicone oil, oleol, cholesterol and polyoxyethylene (4) lauryl ether; and (b) an effective dose of IPC activator or pharmaceutically acceptable salt or ester.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年08月08日提交的美国临时申请第62/372,207号的权益，其全部内容通过引用的方式并入本文。
本公开涉及药物制剂及其在治疗受试者皮肤状况中的用途。
技术介绍
与治疗哺乳动物上皮的细菌菌落有关的状况相关的困难在皮肤科医生中是众所周知的。在皮肤和创伤性抗菌的情况下尤其如此，其中最有效治疗由细菌菌落引起或加重的上皮状况通常包括使用局部抗菌剂。红斑痤疮是一种皮肤状况，其特征在于鼻子的炎性爆发和面部的邻接潮红区域。红斑痤疮的特征在于红斑、丘疹、脓疱、毛细管扩张，经常还有皮脂腺的肥大。红斑痤疮导致鼻子和脸颊泛红，并且在一些情况下会导致前额和下巴泛红。严重时，会出现深红或紫红的并且包括表面毛细管的慢性扩张的损伤，这构成了上述毛细管扩张。此外，严重时，存在炎性的痤疮状脓疱。在这种严重的状况下，眼睛或眼睑可能会受到影响。寻常痤疮是一种当毛囊被死皮细胞和来自皮肤的油脂堵塞时会发生的皮肤状况。痤疮丙酸杆菌(P.acnes)细菌可入侵堵塞的毛囊并且在毛囊中在油脂和细胞的混合物中生长。痤疮的特征在于发炎区域、脓疱、黑头、白头、粉刺和油腻皮肤、更深的肿块(诸如囊肿或结节)，并且可能会引起结疤或毁容。过敏性皮炎(也称为异位性湿疹)是一种引起发痒的、发红的、肿胀的和龟裂的皮肤的皮肤炎症类型。过敏性皮炎的原因被认为涉及遗传学、免疫系统功能障碍、环境暴露、和皮肤渗透性困难。在美国已公布的申请第2010/0184768号和第2011/0118265号中，已经公开了可用于治疗例如与哺乳动物上皮的细菌菌落有关的状况的IPC活性剂(如下定义)，这些申请均以引用的方式并入本文。例如，美国专利第8,461,204号公开了IPC活性剂4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸及其在药学上可接受的盐的制备和潜在用途，该专利的内容以引用的方式全部并入本文。然而，4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸及其在药学上可接受的盐的制剂在储存时可能会表现出不稳定性的问题。因此，需要开发出4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸及其在药学上可接受的盐的改进型制剂以允许它们的长期储存和使用。
技术实现思路
本专利技术的一个实施例提供了一种药物组合物，其包括：(a)至少一个保护剂，所述保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG-21硬脂基醚、PEG-2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚；以及(b)治疗有效量的IPC活性剂或者其药学上可接受的盐或者酯。在一个实施例中，保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和聚(丙烯酸)。在一个实施例中，保护剂包括丁基羟基茴香醚。在一个实施例中，基于组合物的总重量，丁基羟基茴香醚以约0.001％至约2％的量存在，或者，基于组合物的总重量，丁基羟基茴香醚以约0.005％至约1％的量存在。在一个实施例中，保护剂包括焦亚硫酸钠。在一个实施例中，基于组合物的总重量，焦亚硫酸钠以约0.01％至约5％的量存在，或者，基于组合物的总重量，丁基羟基茴香醚以约0.05％至约1％的量存在。在一个实施例中，保护剂包括叔丁基对苯二酚。在一个实施例中，基于组合物的总重量，叔丁基对苯二酚以约0.001％至约2％的量存在，或者，基于组合物的总重量，叔丁基对苯二酚以约0.005％至约1％的量存在。在某些实施例中，IPC活性剂由分子式I描述：其中：L是二价的、支化的或未支化的、饱和的或不饱和的C2-C6烃链，其中L的一个或多个亚甲基单元独立地由--O--、--S--、--NH--、--C(O)--、--C＝CH2--或C3-C6亚环烷基替换，其中L可选地被选自卤素、苯基、8-10元双环芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-4个独立地选自的杂原子的8-10元双环杂芳环、具有1-2个独立地选自氮的杂原子的5至7元单环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环杂环基环的一个或多个基团取代；R1是氢、-OH或-OR，其中每个R独立地为氢或选自C1-6脂族或C1-6杂脂族的任选取代的基团；R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基、肼、6-10元芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中每个R独立地为氢或选自C1-6脂族或C1-6杂脂族的任选取代的基团；以及R3是取代或未取代的、支化或未支化的、饱和或不饱和的C10-C25脂族，或其药学上可接受的盐或酯。在某些实施例中，IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。在某些实施例中，IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施例中，IPC活性剂包括4-(((S)-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包括：(a)至少一个保护剂，所述保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG‑21硬脂基醚、PEG‑2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚；以及(b)治疗有效量的IPC活性剂或者其药学上可接受的盐或者酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.08 US 62/372,2071.一种药物组合物，其包括：(a)至少一个保护剂，所述保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、聚(丙烯酸)、羟乙基纤维素、乳化蜡、PEG-21硬脂基醚、PEG-2硬脂基醚、白凡士林、肉豆蔻醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、十六醇、环甲硅油、油醇、胆固醇和聚氧乙烯(4)月桂醚；以及(b)治疗有效量的IPC活性剂或者其药学上可接受的盐或者酯。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述保护剂选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和聚(丙烯酸)。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述保护剂包括丁基羟基茴香醚。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述丁基羟基茴香醚以约0.001％至约2％的量存在。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述丁基羟基茴香醚以约0.005％至约1％的量存在。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述保护剂包括焦亚硫酸钠。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述焦亚硫酸钠以约0.01％至约5％的量存在。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述丁基羟基茴香醚以约0.05％至约1％的量存在。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述保护剂包括叔丁基对苯二酚。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述叔丁基对苯二酚以约0.001％至约2％的量存在。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述叔丁基对苯二酚以约0.005％至约1％的量存在。12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括由分子式I描述的化合物：其中：L是二价的、支化的或未支化的、饱和的或不饱和的C2-C6烃链，其中L的一个或多个亚甲基单元独立地由--O--、--S--、--NH--、--C(O)--、--C＝CH2--或C3-C6亚环烷基替换，其中L可选地被选自卤素、苯基、8-10元双环芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-4个独立地选自的杂原子的8-10元双环杂芳环、具有1-2个独立地选自氮的杂原子的5至7元单环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环杂环基环的一个或多个基团取代；R1是氢、--OH或--OR，其中每个R独立地为氢或可选地为选自C1-6脂族或C1-6杂脂族的取代基团；R2是--C(O)X，其中X独立地为R、--OR、氢、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基、肼、6-10元芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中每个R独立地为氢或选自C1-6脂族或C1-6杂脂族的任选取代的基团；以及R3是取代或未取代的、支化或未支化的、饱和或不饱和的C10-C25脂族，或其药学上可接受的盐或酯。13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐。17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐。18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括4-(((S)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸的二钠盐或其药学上可接受的盐。19.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少75wt％的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。20.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少80wt％的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯。21.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述IPC活性剂包括：基于所述组合物中存在的4-((1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸或其药学上可接受的盐或酯的总重量，至少85wt％的4-(((R)-1-羧基-2-(((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二烷基-2，6，10-三烯-1-基)硫基)乙基)氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·沃龙科夫，加雷斯·温克勒，
申请(专利权)人：西格纳姆生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US