化合物和使用方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗或预防炎症、痤疮、细菌病状和促进健康皮肤外观的化合物和包括这些化合物的组合物。

Compounds and methods of use

Compounds for treating or preventing inflammation, acne, bacterial disease and promoting healthy skin appearance and compositions including these compounds are provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年1月13日提交的系列号为62/446,358的美国申请和2017年4月26日提交的系列号为62/490,592的美国申请的权益，这些申请中的每一个都以引用的方式全部并入本文，如同它们是本公开的一部分一样。
技术介绍
仍然需要新颖的炎症治疗，包括(但不限于)与皮肤病和病症(例如红斑痤疮、特应性皮炎、脂溢性皮炎、牛皮癣)相关的炎症。还需要杀死、灭活、去殖化和/或抑制受试者中细菌的生长。还需要新颖的痤疮治疗和全面促进看起来健康的皮肤。
技术实现思路
本专利技术还提供了含有本文所述化合物的组合物、制备这种化合物和/或组合物的方法、以及使用这种化合物和/或组合物的方法。在一些实施例中，本专利技术提供了用于治疗或预防炎症的组合物，其包括至少一种当前公开的化合物、载剂和可选的其它活性成分。在一些实施例中，提供了用于治疗或预防皮肤病或病状的局部用组合物，其包括至少一种本专利技术的化合物、载剂和可选的其它活性成分，调配用于局部给药。在某些实施例中，本文提供了用于促进受试者健康皮肤的局部组合物，其包括至少一种当前公开的化合物、载剂和可选的其它活性成分。在一些实施方例中，本专利技术提供了所提供的化合物和/或组合物在治疗炎症(诸如皮肤炎症)中的用途。在某些实施例中，本专利技术提供了所提供的化合物和/或组合物在治疗可能受益于抑制炎症性细胞(例如，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞)的浸润和活化和/或抑制内皮细胞和炎症性细胞中细胞表面粘附分子(例如，VCAM-1和ICAM-1)的表达和激活的疾病中的用途。在一些实施例中，这包括治疗或减轻选自炎症(急性或慢性)、与脊髓损伤相关的用于促进神经再生的炎症、在体内基因治疗期间抑制免疫系统对基因工程细胞的排斥、哮喘、自身免疫疾病、和慢性阻塞性肺病(COPD)(例如，肺气肿、慢性支气管炎和小气道疾病等)、免疫系统的炎症性反应、皮肤病(例如，减少患有红斑痤疮、特应性皮炎、脂溢性皮炎、牛皮癣的患者的急性皮肤刺激)、肠易激综合征(例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎等)、神经退行性疾病(例如，帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、拳击痴呆症、皮克病、关岛帕金森病痴呆综合征、额颞叶痴呆、皮质基底节变性、苍白球-脑桥-黑质变性、进行性核上性麻痹、路易体痴呆(DLB)和多系统萎缩(MSA))的炎症性疾病或病症的严重性。在一些实施例中，本专利技术提供了用于治疗或预防受试者中可受益于调节炎症性介质(诸如细胞因子)水平的疾病的方法，包括：施用当前公开的化合物和/或含有一种或多种当前公开的化合物的组合物。在某些实施例中，本专利技术提供了用于治疗或预防受试者中可受益于抑制辅助性T淋巴细胞浸润和聚积的疾病的方法，包括：施用当前公开的化合物和/或含有一种或多种当前公开的化合物的组合物。在某些实施例中，本专利技术提供了用于治疗或预防受试者中可受益于ICMT抑制的疾病的方法，包括：施用当前公开的化合物和/或含有一种或多种当前公开的化合物的组合物。在某些实施例中，本专利技术提供了用于治疗或预防受试者中可受益于抑制中性粒细胞的氧化爆发反应的疾病的方法，包括：施用当前公开的化合物和/或含有一种或多种当前公开的化合物的组合物。在一些实施例中，本文提供了用于治疗或预防皮肤病状(例如，痤疮或特应性皮炎)的方法，所述方法包括将有效量的至少一种当前公开的本专利技术化合物局部施用到有此需要的受试者(包括人)的表面上的步骤。在某些实施例中，本文提供了促进健康皮肤的方法，所述方法包括将有效量的至少一种当前公开的化合物局部施用到有此需要的受试者(包括人)的表面上的步骤。在某些实施例中，本专利技术提供了用于治疗或预防受试者炎症的方法，该方法包括施用有效量的至少一种当前公开的化合物的步骤。本专利技术尤其提供了用于杀死、灭活、去殖化和/或抑制表面上细菌生长的方法。在一些实施例中，本专利技术提供了用于治疗、预防或改善由有此需要的受试者中的细菌引起或加重的上皮相关病状的症状的方法。在一些实施例中，本专利技术提供了用于治疗、预防和/或改善与由细菌引起或加重的上皮相关病状相关的炎症症状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种当前公开的本专利技术化合物施用于有此需要的受试者(例如，局部施用到受试者的表面，包括人)的步骤。在一些实施例中，由细菌引起或加重的上皮相关病状包括皮肤病状、或呼吸病状、或鼻病状、或眼部病状、或口腔病状。在一些实施例中，由细菌引起或加重的上皮相关病状包括外耳的病状。在一些实施例中，由细菌引起或加重的上皮相关病状包括阴道病状。在一些实施例中，由细菌引起或加重的上皮相关病状包括泌尿生殖系统病状或直肠病状。具体实施方式定义“抗细菌剂”：本文所用的术语“抗细菌剂”是指抑制细菌生长或杀灭细菌或将表面的细菌去殖化的药剂。在一些实施例中，抗细菌剂可具有杀菌效应。在一些实施例中，抗细菌剂可具有抑菌效应。在一些实施例中，抗细菌剂可同时具有杀菌效应和抑菌效应。本文所用的术语“抗细菌剂”是指抗细菌化合物或其药物上可接受的盐二者。“酰基”：本文所用的术语“酰基”是指通过去除羟基基团从有机酸形成的基团。“其它活性成分”：本文所用的短语“其它活性成分”是指除当前公开的化合物以外赋予药理学、皮肤病学或任何其它有益活性的药剂。应理解，“其它有益活性”可以是只有使用本专利技术组合物的受试者才能体会出有益的活性。通常，其它活性成分(当该术语用于本文中时)是指与本专利技术的化合物结合施用的药物活性剂。“脂肪族”：本文所用的术语“脂肪族”包括饱和与不饱和、直链(即，不具支链)、具支链、非环状、环状或多环状脂肪烃，其可选地被一个或多个官能团取代。本领域的技术人员应了解，“脂肪族”在本文中旨在包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基部分。因此，本文所用的术语“烷基”包括直链、具支链和环状烷基基团(参见下文)。类似惯例也适用于其它通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，本文所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖了取代的和未取代的基团二者。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到25个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到25个、1到24个、1到23个、1到22个、1到21个、1到20个、1到19个、1到18个、1到17个、1到16个、1到15个、1到14个、1到13个、1到12个、1到11个、1到10个、1到9个、1到8个、1到7个、1到6个、1到5个、1到4个、1到3个、1到2个、2到3个、或3到4个、4到5个、5到6个、6到7个、7到8个、8到9个、9到10个、10到11个、11到12个、12到13个、13到14个、14到15个、15到16个、16到17个、17到18个、18到19个、19到20个、20到21个、21到22个、22到23个、23到24个、或24到25个脂肪族碳原子。在某些实施例中，本文所用的“低级烷基”用于指示具有1到6个碳原子的烷基基团(环状、非环状、取代的、未取代的、具支链的或不具支链的)。在一些实施例中，其中，在不同的通用术语(例如，二烷基氨基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基)中使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由下式表示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170113 US 62/446,358;20170426 US 62/490,5921.一种由下式表示的化合物：



或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；
其中：
X是-C(O)-、或共价键；
Y是羟基、-NH2、-O-C1-C5烷基或C1-C5烷基；
A和B独立地选自NR、N(C1-C5烷基)、N(C1-C5亚烷基-R)、N(C1-C5亚烷基)-CN、N(C1-C5亚烷基羧基)，所述烷基或亚烷基基团中的每一个可选地被一个或多个R基团、-O-、R-取代或未取代的C1-C5亚烷基、R-取代或未取代的O-C1-C5亚烷基、R-取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的杂亚芳基、或R-取代或未取代的C3-C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的C3-C6杂亚环烷基取代；或者，A和B共同形成R-取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的杂亚芳基、或R-取代或未取代的C3-C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的C3-C6杂亚环烷基；
D是-OH或-O(C1-C5烷基)；
E和E'独立地选自H和C1-C5烷基；并且
R独立地是H、C1-C5烷基、OH、S(C1-C5烷基)、NH(C1-C5烷基)、NH(C1-C5亚烷基羧基)、NH(C1-C5亚烷基胍)、N(C1-C5亚烷基脒)、N(C1-C5亚烷基酰胺)、CF3、-CN、-COOH或O(C1-C5烷基)；
假设当A和B都是-CH2-，D是羟基，X是-C(O)-并且E是氢时，Y不能是羟基、-OCH3或-CH3。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y选自-OH和-NH2。


3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，A选自-CH2-、-CH2NH-、N-甲基、-O-和N(C1-C5亚烷基羧基)。


4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，B选自-O-和未取代的O-C1-C5亚烷基。


5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，B是-CH2-。


6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，A和B共同形成R-取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的杂亚芳基、或R-取代或未取代的C3-C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的C3-C6杂亚环烷基。


7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，A和B共同形成具有1到4个氮原子的未取代的C3-C6杂亚环烷基或具有1到4个氮原子的未取代的杂亚芳基。


8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，E和E'分别是甲基。


9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，D是-OH。


10.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物由下式表示：



或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；
其中：
Y是羟基、-NH2、-O-C1-C5烷基或C1-C5烷基；
A和B独立地选自NR、N(C1-C5烷基)、N(C1-C5亚烷基)-R、N(C1-C5亚烷基)-CN、N(C1-C5亚烷基羧基)，所述烷基或亚烷基基团中的每一个可选地被一个或多个R基团、-O-、R-取代或未取代的C1-C5亚烷基、R-取代或未取代的O-C1-C5亚烷基、R-取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的杂亚芳基、或R-取代或未取代的C3-C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的C3-C6杂亚环烷基取代；或者，A和B共同形成R-取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的杂亚芳基、或R-取代或未取代的C3-C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的C3-C6杂亚环烷基；
R独立地是-H、C1-C5烷基、OH、S(C1-C5烷基)、NH(C1-C5烷基)、NH(C1-C5亚烷基羧基)、NH(C1-C5亚烷基胍)、N(C1-C5亚烷基脒)、N(C1-C5亚烷基酰胺)或O(C1-C5烷基)；
假设当A和B都是-CH2-时，Y不能是羟基、-OCH3或-CH3。


11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y是-OH。


12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，A选自-CH2-、N-甲基、和N(C1-C5亚烷基羧基)。


13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，B选自-CH2-、-O-和未取代的O-C1-C5亚烷基。


14.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物由下式表示：



或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；
其中：
Y是羟基、-NH2、-O-C1-C5烷基或C1-C5烷基；
A和B共同形成R-取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的杂亚芳基、或R-取代或未取代的C3-C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的C3-C6杂亚环烷基；
D是-OH或-O(C1-C5烷基)；
E和E'独立地选自H和C1-C5烷基；并且
R独立地是H、C1-C5烷基、OH、S(C1-C5烷基)、NH(C1-C5烷基)、NH(C1-C5亚烷基羧基)、NH(C1-C5亚烷基胍)、N(C1-C5亚烷基脒)、N(C1-C5亚烷基酰胺)、CF3、-CN、-COOH或O(C1-C5烷基)；
假设当A和B都是-CH2-，D是羟基，并且E是氢时，Y不能是羟基、-OCH3或-CH3。


15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y和D是-OH。


16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，E和E'分别是H。


17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，A和B共同形成具有2个氮原子的R-取代或未取代的C3-C6杂亚环烷基。


18.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物由下式表示：



或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；
其中：
Y是羟基、-NH2、-O-C1-C5烷基或C1-C5烷基；
A选自R、C1-C5烷基、(C1-C5亚烷基)-R、(C1-C5亚烷基)-CN、(C1-C5亚烷基)-羧基，所述烷基或亚烷基基团中的每一个可选地被一个或多个R基团取代；
B是未取代的C1-C2亚烷基；
或者，A、B和结合到A和B上的氮原子形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的C3-C6杂亚环烷基；并且
R独立地是-H、C1-C5烷基、OH、S(C1-C5烷基)、NH(C1-C5烷基)、NH(C1-C5亚烷基羧基)、NH(C1-C5亚烷基胍)、N(C1-C5亚烷基脒)、N(C1-C5亚烷基酰胺)、CF3、-CN、-COOH或O(C1-C5烷基)。


19.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物由下式表示：



或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；
其中：
Y是羟基、-NH2、-O-C1-C5烷基或C1-C5烷基；
A是未取代的C1-C2亚烷基；
B选自R、C1-C5烷基、(C1-C5亚烷基)-R、(C1-C5亚烷基)-CN、(C1-C5亚烷基)-羧基，所述烷基或亚烷基基团中的每一个可选地被一个或多个R基团取代；
或者，A、B和结合到A和B上的氮原子形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的C3-C6杂亚环烷基；并且
R独立地是-H、C1-C5烷基、OH、S(C1-C5烷基)、NH(C1-C5烷基)、NH(C1-C5亚烷基羧基)、NH(C1-C5亚烷基胍)、N(C1-C5亚烷基脒)、N(C1-C5亚烷基酰胺)、CF3、-CN、-COOH或O(C1-C5烷基)。


20.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物由下式表示：



或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；
其中：
Y是羟基、-NH2、-O-C1-C5烷基或C1-C5烷基；
A是NH、N(C1-C5烷基)、N(C1-C5亚烷基羧基)、或R-取代或未取代的C1-C5亚烷基；
B是NH、N(C1-C5烷基)、N(C1-C5亚烷基羧基)、或R-取代或未取代的C1-C5亚烷基；
或者，A和B共同形成R-取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的杂亚芳基、或R-取代或未取代的C3-C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R-取代或未取代的C3-C6杂亚环烷基；
R独立地是C1-C5烷基、OH、S(C1-C5烷基)、NH(C1-C5烷基)、NH(C1-C5亚烷基羧基)、NH(C1-C5亚烷基胍)、N(C1-C5亚烷基脒)、N(C1-C5亚烷基酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·沃龙科夫，爱德华·佩雷斯，詹森·希利，乔斯·费尔南德斯，
申请(专利权)人：西格纳姆生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US