杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及杂环衍生物，及更优选涉及有用于制备治疗尿酸相关疾病的药物的新杂环衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有用于制备治疗尿酸相关疾病的药物的新杂环衍生物化合物。更 具体而言，这些新杂环衍生物有用于制备治疗属于用靶向人尿酸根阴离子转运蛋白 1 (hURATl)的排尿酸剂治疗的疾病领域的疾病的药物。这些药物有用于治疗尿酸相关的 心血管疾病及代谢综合征，例如，尤其是，高尿酸血症，急性痛风关节炎，慢性痛风关 节炎，痛风石，痛风肾病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石症，高脂血 症，缺血性心脏病，心肌梗塞，脑梗死，脑血管病，糖尿病或高血压。
技术介绍
尿酸是嘌呤代谢的最终氧化产物，且主要在尿中排出。已报道具有抗氧 化活性及保护神经元细胞的功能。作为高尿酸血症及痛风的治疗或预防剂，目前正在使用苯溴马隆(具有抑制 hURATl介导的尿酸根重吸收的活性的排尿酸剂)，以及丙磺舒及磺吡酮。但是，这些 药物不具有对于URATl足够的活性。尤其是，苯溴马隆从其不利作用开看，具有一些 缺点。苯溴马隆呈现对细胞色素P450(CYP450)蛋白中2C9蛋白的强烈的抑制功能，从 而具有引起药物-药物相互作用的可能性。也已由谷胱甘肽(GSH)缀合物形成实验报 道了反应性代谢物的形成Dermot F.McGinnity etal., Drug Metabolism and Disposition,33，pl700-1707(2005)。而且，由于苯溴马隆具有类似于被报道显示肝毒性的药物 (苯碘达隆，苯扎隆及胺碘酮)的药物结构的苯并呋喃骨架，其具有由肝毒性诱导以及 肝脏损伤的不利作用所致的死亡问题。因此，欲采用此药物的患者必需在施用前(甚至 在施用期间)检验肝脏功能，推荐治疗时确认是否诱导肝毒性一定时间(6个月)。由 于这些原因，仍待开发治疗尿酸相关疾病(例如高尿酸血症及痛风)的药物Hautekeete M.L., etal.，Liver, 15, p25-29 (1995) ； MakotoArai, etal.，JoumalofGastroenterology and Hepatology 17, p625-626 (2002) ； Saitamamedical college magazine, 30, 187-194(2003) ； Priska Kaufmann, etal., HEPATOLOGY, 41，p925_935 (2005)。苯溴马隆的药物代谢动力学数据如下有关血中浓度，当给健康及禁食的成人 1次施用2片(50mg/片)时，未经修饰的苯溴马隆的血中最大药物浓度时间(Tmax)是 2.7士 1.0小时，药物的半衰期是5.4士 1.9小时，曲线下面积(AUC)是15.9士3.3 μ g · h/ ml,及药物最大浓度(Cmax)是2.3士0.8yg/ml。在6-羟基苯溴马隆(苯溴马隆的 代谢物)的情况中，血中最大药物浓度时间(Tmax)是4.8士 1.3小时，药物半衰期是 18.0士2.9小时，曲线下面积(AUC)是39.9士4.4yg · h/ml，及药物最大浓度(Cmax)是 1.7士0.4yg/ml。有关药物排出部位及量，施用后直到72小时在尿中6-羟基苯溴马隆的 排出率是施用量的1.2%。但是，在尿中根本未检测到苯溴马隆Urinome international interview(2005) ； Oikawa Tosihiroet al.，New drag and Clinic, 53, p682(2004)。最近日本烟草(JT，Japan Tobacco)公开并注册了作为排尿酸剂抑制人尿酸根阴 离子转运蛋白l(hURATl)及对细胞色素P450(CYP450)2C9具有弱抑制作用的化合物的 专利W02006/057460 及 JP3988832B2]。
技术实现思路
技术课题本专利技术旨在解决上述现有技术的问题。因此，本专利技术的目的是提供对高尿 酸血症具有治疗活性的新杂环衍生物化合物，其相比常规的人尿酸根阴离子转运蛋白 1 (hURATl)活性抑制剂显示强烈的对hURATl的抑制活性，对细胞色素P450 (CYP450) (尤其是CYP2C9)无药物-药物相互作用，及显示有机阴离子转运蛋白之间的选择性， 及由于具有更高溶解度及代谢稳定性而显示有利的药物代谢动力学，从而可以更低剂量 及长期治疗施用；及含所述化合物的药物组合物。由于本专利技术的新杂环衍生物化合物 及含所述化合物的药物组合物显示强烈的对人尿酸根阴离子转运蛋白1 (hURATl)的抑制 活性，它们控制尿酸重摄入，从而有用于治疗或预防高尿酸血症，急性痛风关节炎， 慢性痛风关节炎，痛风石，痛风肾病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石 症，及被报道伴随血中尿酸增加的并发症，例如高脂血症，缺血性心脏病，心肌梗 塞，动脉硬化，脑梗死，脑血管病，糖尿病及高血压。技术方案本专利技术提供具有以下式I的结构的杂环衍生物化合物，或者所述化合物的外消旋 体，异构体或药学可接受盐式I权利要求1.杂环衍生物化合物，其具有式I:式I2.权利要求1的化合物，其中L是羰基基团(_C(= O)-)，磺酰基基团(_S( = O)2")，或亚硫酰基基团(-C( = S)"),或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。3.权利要求1的化合物，其中，R5,R6, R7及R8中的每一个可相同或不同，且独立 地选自氢；羟基；未取代或取代的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基； 未取代或取代的C1 C4烷氧基；未取代或取代的C1 C4卤代烷氧基；未取代或取代的 C2 C5烷酰基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；及羧酸基；或R5及R6可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C = O)或亚硫酰基基团(C = S)，或R7及R8可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团(C = O)或亚硫酰基基团(C =S)，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。4.权利要求1的化合物，其中Y选自被R9,Rki及R11取代的饱和或不饱和的C5 C6碳环基；及含1 3个杂原子及被R9, R10及R11取代的饱和或不饱和的5 6元杂环 基，其中R9, Rltl及R11如同权利要求1中所定义，或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。5.权利要求1的化合物，其中R9,Rltl及R11中的每一个独立地选自氢；羟基；未 取代或取代的C1 C4烷基；未取代或取代的C1 C4卤代烷基；未取代或取代的C1 C4烷氧基；未取代或取代的C1 C4卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基； 硝基；氨基；羧酸基；酰胺；C1-C6烷基酰胺；未取代或取代的C2 C5烷酰基；醛； 未取代或取代的C3 C7酯；未取代或取代的C3 C7酯氧基；未取代或取代的C1 C4 烷基磺酰基；未取代或取代的C1NC4E烷基；未取代或取代的C1 C4氨基烷基；未取 代或取代的C3 C7烷基羰基烷基；磷酸基；及氧化物，前提是 ■当Y是苯基时，OR9, Rltl及R11中的至少一个是羟基，或者 ii)如果R9, Rltl及R11均不为羟基，则R9, R1。及R11均不是氢，及 ■当Y是吡啶基时，R9, Rltl及R11中的至少一个不是氢， 或者所述化合物的外消旋体，异构体或药学可接受盐。6.权利要求1本文档来自技高网...

【技术保护点】
杂环衍生物化合物，其具有式Ⅰ：　　【式Ⅰ】　　＊＊＊　　其中在式Ⅰ中，　　●Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，及Ｘ↓［３］中的每一个独立地是碳或氮，前提是：Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，及Ｘ↓［３］中的至少一个是氮，　　●Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］及Ｒ↓［４］中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］烯基；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］炔基；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］羟基烷基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］卤代烷基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；磷酸基；Ｎ－氧化物；酰胺；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基酰胺；醛；异羟肟酸；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基硫；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基亚硫酰基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基磺酰基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］肟烷基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］氨基烷基；未取代或取代的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］烷基羰基烷基；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］烷酰基；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］烷氧基羰基；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］烷酰基氧基；未取代或取代的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［１２］单或双环烷基；未取代或取代的Ｃ４～Ｃ↓［１２］环烷基烷基；未取代或取代的Ｃ↓［６］～Ｃ↓［１２］芳基；未取代或取代的、饱和或不饱和的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［１２］单或多碳环基；及未取代或取代的、饱和或不饱和的含１～３个杂原子的３～１２元单或多杂环基，前提是：　　■当Ｘ↓［１］是氮时，Ｒ↓［２］不存在；　　■当Ｘ↓［２］是氮时，Ｒ↓［３］不存在；及　　■当Ｘ↓［３］是氮时，　　◆Ｒ↓［４］不存在，或　　◆Ｒ↓［１］－Ｒ↓［２］，Ｒ↓［２］－Ｒ↓［３］及Ｒ↓［３］－Ｒ↓［４］对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的５～１１元碳环或杂环，　　●Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］及Ｒ↓［８］中的每一个可相同或不同，且独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］烯基；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］炔基；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］羟基烷基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］卤代烷基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］卤代烷氧基；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］烷酰基；磷酸基；Ｎ～氧化物；酰胺；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基酰胺；醛；异羟肟酸；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基硫；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基亚硫酰基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基磺酰基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］肟烷基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］氨基烷基；未取代或取代的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］烷基羰基烷基；卤素；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；及羧酸基，或者　　Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团（Ｃ＝Ｏ）或亚硫酰基基团（Ｃ＝Ｓ），或　　Ｒ↓［７］及Ｒ↓［８］可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团（Ｃ＝Ｏ）或亚硫酰基基团（Ｃ＝Ｓ），　　●Ｌ可形成羰基基团（－Ｃ（＝Ｏ）－），磺酰基基团（－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－），Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基羰基，羰基Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基或亚硫酰基基团（－Ｃ（＝Ｓ）－），及　　●Ｙ选自：被Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０］，及Ｒ↓［１１］取代的饱和或不饱和的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［１２］单或多碳环基；及含１～３个杂原子及被Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０］，及Ｒ↓［１１］取代的饱和或不饱和的３～１２元单或多杂环基，其中Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０］及Ｒ↓［１１］中的每一个独立地选自：氢；羟基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］烯基；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］炔基；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］羟基烷基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］卤代烷基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］卤代烷氧基；卤素；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基硫；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基亚硫酰基；异羟肟酸；未取代或取代的苯基；氰基；硝基；氨基；羧酸基；酰胺；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基酰胺；未取代或取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］烷酰基；醛；未取代或取代的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］酯；未取代或取代的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］酯氧基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基磺酰基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］肟烷基；未取代或取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］氨基烷基；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安成梧，朴瓒熙，任峻桓，李顺玉，李庚埈，赵成郁，高广硕，韩善荣，李元一，
申请(专利权)人：CC新药研究所，
类型：发明
国别省市：KR