用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及甚至口服也有效的新颖的凝血酶抑制剂，更具体地说，本发明专利技术涉及由式（Ⅰ）表示的芳族脒衍生物及其盐，它们显示了有效的选择性地抑制凝血酶的活性，其中，（ａ）、Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ａ、Ｗ、Ｙ和ｎ的定义如说明书中所述。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甚至口服也有效的新颖的凝血酶抑制剂，更具体地说，本专利技术涉及由式(I)表示的芳族脒衍生物及其盐， 它们显示了有效的选择性地抑制凝血酶的活性，其中R代表下式基团 其中，R1代表氢、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳烷氧基羰基或式(a)基 其中B代表氧或硫；R11和R12彼此独立地代表氢、卤代烷基、烷基羰基氧基、二烷基氨基、或取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；和g表示0-3的整数；R2代表氢、羟基、卤素、羧基、氨基羰基、烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、或取代的或未取代的芳基磺酰基；R3代表氢、卤素、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、或式(b)基 其中R13和R14彼此独立地代表氢、烷基、或取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；和h表示0-3的整数；下式基团 代表选自下列的基团吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基、茚基、二氢苯并呋喃基和二氢苯并噻吩基；A代表具有2-4个碳原子的饱和或不饱和亚烷基，它们可以带有1或2个选自下列基团的取代基羧基、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基和烷氧基羰基烷基；W代表式(c)、(d)或(e)的基团 其中o、p和q彼此独立地表示0-3的整数；R4、R5和R6彼此独立地代表氢、羟基、羧基、烷氧基羰基、取代的或未取代的芳基磺酰基、或取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环，或代表式(f)、(g)或(h)的基团 其中R15、R16、R17和R18彼此独立地代表氢、烷基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基羰基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、取代的或未取代的芳基磺酰基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；R19和R20彼此独立地代表氢、羧基、氨基羰基或烷氧基羰基、或代表可以与一个或多个3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；r表示0-3的整数；Y代表氢或可以与一个或多个3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的并可以在环的任何原子上被选自下列的基团取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环氧、卤素、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基磺酰基、取代的或未取代的芳基磺酰基、取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环和式(i)、(j)和(k)的基团 其中R21和R22彼此独立地代表氢、烷基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、或取代的或未取代的芳基磺酰基；R23和R24彼此独立地代表氢、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、或可以与另一个或多个3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环稠合的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环；R25、R26和R27彼此独立地代表氢、羟基、硫基、氨基、羧基、氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基、烷氧基羰基氨基、环烷基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、取代的或未取代的芳基磺酰基氨基、或取代的或未取代的3-至7-元饱和或未饱和杂环或碳环； s表示0-3的整数；t表示0-6的整数；和u表示0-8的整数；和n表示0-2的整数；条件是当g、h、o、p、q、r、s、t和u各自表示3或大于3时，相应的亚烷基链可以是直链或支链。本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法和含有作为活性成分的式(I)化合物的凝血酶抑制剂组合物。
技术介绍
血栓形成是其中血小板凝集或纤维蛋白凝块封闭血管的病理过程，抗凝血剂阻止纤维蛋白的形成而用于预防血栓形成。血液凝集系统包括一些由一连串的酶反应激活的酶原(非活化酶)，凝集中的最后步骤是通过胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶类凝血酶由纤维蛋白原形成纤维蛋白的凝块，丝氨酸蛋白酶类凝血酶则是通过因子Xa的作用从凝血酶原产生的，因此，血液凝集酶凝血酶在止血和血栓形成中起着重要的作用。所以，凝血酶抑制剂是期待的通过抑制血小板、纤维蛋白形成和纤维蛋白稳定的有效的抗凝血剂，在正向的反馈反应中，因子V和因子VIII也被激活。近年来，多种凝血酶抑制剂已被开发为有潜力的抗凝血剂和抗凝集剂，例如，三肽衍生物如PPACK、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸、Boc-D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸和D-甲基苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸、DuP-714、Efegatran、Inogatran和CVS-1123和哌啶酰胺衍生物如Argatroban和NAPAP，然而，考虑到治疗剂量的口服生物有效性、对丝氨酸蛋白酶起作用的凝血酶的抑制选择性、稳定性、作用持续时间和毒性，上述三肽衍生物未必能够满足实际的应用。考虑到上述因素，本专利技术者已进行了充分地研究，开发了口服生物有效的、选择性抑制对丝氨酸蛋白酶起作用的凝血酶并能满足实际应用的强效凝血酶抑制剂，该项工作的努力结果是我们发现式(I)化合物显示甚至口服也有优异的凝血酶抑制的活性，而且与胰蛋白酶比较具有高度的凝血酶选择性，藉此完成了本专利技术。专利技术的公开本专利技术涉及如上定义的式(I)芳族脒衍生物及其药用盐。此外，本专利技术涉及式(I)化合物的制备方法。本专利技术进一步涉及含有作为活性成分的式(I)化合物或其药用盐的凝血酶抑制剂组合物。实现本专利技术最佳方式本专利技术化合物由如上所定义的式(I)表示。优选的本专利技术式(I)化合物包括其中的取代基是下列基团的化合物R代表下式基团 其中，R1代表氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烷基羰基、C2-4烷基羰基氧基或式(a)基团 其中B代表氧或硫；R11和R12彼此独立地代表氢、C1-4卤代烷基、C2-4烷基羰基氧基、C2-6二烷基氨基、或取代的或未取代的6-元碳环；和g表示0-3的整数；R2代表氢、卤素、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基羰基烷基或C3-7烷氧基羰基烷基；R3代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C3-7烷氧基羰基烷基或式(b)基团 其中R13和R14彼此独立地代表氢或苯基；和h表示0-1的整数；下式基团 代表选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和萘基的基团；A代表具有2-4个碳原子的饱和或不饱和亚烷基，它们可以带有1或2个选自下列基团的取代基羧基、C1-4羟基烷基和C2-4烷氧基羰基；W代表式(c)、(d)或(e)的基团 其中o、p和q彼此独立地表示0-3的整数；R4、R5和R6彼此独立地代表氢、羟基、羧基、C2-4烷氧基羰基、苯基磺酰基、或取代的或未取代的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环，或代表式(f)、(g)或(h)的基团 其中R15、R16、R17和R18彼此独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C2-4羧基烷基、C2-4烷基羰基、C2-4氨基羰基烷基、C3-7烷氧基羰基烷基、或取代的或未取代的3-至5-元饱和或未饱和杂环或碳环；R19和R20本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物和其药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ代表下式基团＊＊＊或＊＊＊其中，Ｒ↑［１］代表氢、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳烷氧基羰基或式（ａ）基：－＊－Ｂ－（＊）ｇ－Ｒ↑［１１］ （ａ） 其中：Ｂ代表氧或硫；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］彼此独立地代表氢、卤代烷基、烷基羰基氧基、二烷基氨基、或取代的或未取代的３－至７－元饱和或未饱和杂环或碳环；和ｇ表示０－３的整数；Ｒ↑［２］代表氢、羟基、卤素、羧基、氨基羰基、 烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、或取代的或未取代的芳基磺酰基；Ｒ↑［３］代表氢、卤素、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、 氨基羰基烷基、或式（ｂ）基：－Ｏ－（＊）ｈ－Ｒ↑［１３］ （ｂ）其中：Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］彼此独立地代表氢、烷基、或取代的或未取代的３－至７－元饱和或未饱和杂环或碳环；和ｈ表示０－３的整数；下式基团：＊＊＊ 代表选自下列的基团：吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基、茚基、二氢苯并呋喃基和二氢苯并噻吩基；Ａ代表具有２－４个碳原子的饱和或不饱和亚烷基，它们可以带有１或２个选自下列基团的取代基：羧基、 烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基和烷氧基羰基烷基；Ｗ代表式（ｃ）、（ｄ）或（ｅ）的基团：＊＊＊其中：ｏ、ｐ和ｑ彼此独立地表示０－３的整数；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地代表氢、羟基、羧基、烷氧基羰 基、取代的或未取代的芳基磺酰基、或取代的或未取代的３－至７－元饱和或未饱和杂环或碳环，或代表式（ｆ）、（ｇ）或（ｈ）的基团：－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］ （ｆ） ＊ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］ （ｇ） －Ｏ－（＊）ｒ－Ｒ↑［１９］ （ｈ） 其中：Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］彼此独立地代表氢、烷基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基羰基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、取代的或未取代的芳基磺酰基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的３－至７－元饱和 或未饱和杂环或碳环；Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］彼此独立地代表氢、羧基、氨基羰基或烷氧基羰基、或代表可以与一个或多个３－至７－元...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：具本岩，闵在基，洪右上，柳垠汀，南雄现，金钟旼，
申请(专利权)人：CC新药研究所，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]