新的胺衍生物,制备它们的方法和它们作为抗心律失常药的应用技术

＊＊＊ （Ⅰ） 一种新的下列通式（Ⅰ）的胺衍生物或其盐：其中Ａ可以表示－（ＣＨ↓［２］）－Ｏ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＮＨ－；Ｂ可以表示－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－；Ｒ↓［１］可以表示氢原子，卤原子，硝基，１－吡咯基，乙酰氨基，氨基或二甲氨基；Ｒ↓［２］可以表示氢原子或硝基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可以表示氢原子；Ｒ↓［８ａ］和Ｒ↓［８ｂ］相同，可以表示氯原子或甲氧基；Ｒ↓［９］可以表示氢原子或氨基；Ｒ可以表示甲基；和Ｘ可以表示甲磺酰氨基，１－咪唑基或硝基，这种胺衍生物可以用作抗心律失常药。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作抗心律失常药的胺衍生物。具体而言，本专利技术涉及具有下列通式(I)的胺衍生物及其盐，它们具有钾通道阻断作用，可以用作，例如，抗心律失常药。 其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被一个或多个羟基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；R9表示氢原子，硝基，氨基，卤原子，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；R表示低级烷基或芳基； R7表示氢原子或低级烷基；X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别表示氢原子或低级烷基磺酰基；m表示0-3的整数；和n表示0-3的整数。本专利技术还包括制备上面陈述的通式(I)的胺衍生物及其盐的方法，以及它们作为抗心律失常药的应用。
技术介绍
作为一种控制全身生理活动机理的钾通道分布在全身细胞系统包括胰腺β-细胞和心肌中，因此，具有控制钾通道药理作用的药物目前被用于治疗各种循环疾病，例如，抗糖尿病药，抗心律失常药等。现有技术中许多化合物如钾通道阻断剂是已知的。例如，在胰腺β-细胞中阻断钾通道的口服抗糖尿病药优降糖已经被报道在胰腺β-细胞中阻断依赖ATP的钾通道并由此诱导胰岛素释放，由此具有降血糖作用；该作用被认为是具有磺酰脲基本结构作为骨架的口服抗糖尿病药的普通作用机理。在这方面，4-取代的苯甲酸衍生物已知具有与下面两份参考文献中报道的相同的作用，《欧洲药学杂志》(European Journal of Pharmacology)，141，243-251(1987)和《英国药学杂志》(British Journal Pharmacology)，93，61-68(1988)。另一方面，在心肌中阻断钾通道的化合物具有抗心律失常作用，根据Vaughan Williams，它们被分类成第1II类抗心律失常药(参见Anti-Arrhythmic Action，E.M.Vaughan Williams，Academic Press，1980)。这种化合物的实例最近在日本专利公开说明书Hei3-60814和EP0245997中作为抗心律失常药被提出，它们是用下列通式(A)表示的化合物 Ra是-NO2，-NH2或-NHSO2R1，其中R1是C1-C4烷基；Rb是-NO2，-NH2或R3，其中R3是-NHSO2(C1-C4烷基)或-CONR4R5；R4和R5各自分别表示C1-C4烷基或，当与它们键连的氮原子连在一起时，表示1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代或N-甲基哌嗪-1-基，只要当Ra和Rb中的一个是-NO2时，另一个不是-NH2；X不是O，S或一键；Y是被甲基选择性取代的1，2-亚乙基；“Alk”是被甲基选择性取代的1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基；R是C1-C4烷基；和R2是H，卤素，CF3或C1-C4烷基。但是，到目前为止现有技术中的钾通道阻断抗心律失常药包括上面描述的化合物的作用未必令人满意，甚至那些具有一定程度活性的化合物具有如严重副作用表现的问题，由此，现在强烈需要开发出具有突出的钾通道阻断作用的强有效和安全的抗心律失常药，该药基本上没有副作用，因此可以安全地使用。在这种情况下，本专利技术人研究了钾通道阻断作用的各种化合物种类和它们作为抗心律失常药的应用，结果证实，上面定义确定的通式(I)的新的胺化合物和它们的盐的副作用小，同时又具有强有效的钾通道阻断作用。本专利技术基于该发现得以完成。专利技术描述因此，本专利技术涉及通式(I)的新的胺衍生物及其盐 其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被一个或多个羟基取代； B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(只要当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；R表示低级烷基或芳基；R7表示氢原子或低级烷基；X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别表示氢原子或低级烷基磺酰基；m表示0-3的整数；和n表示0-3的整数。实施本专利技术的最佳方式除非另有说明，本专利技术中的各种取代基具有下列含义。卤原子表示氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。低级烷基表示具有1-6，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，其实例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。低级烷氧基表示具有1-6，优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例为甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。低级烷酰基是指在烷基部分具有1-6，优选1-4个碳原子的烷基羰基，其实例为乙酰基，丙酰基，正丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基和新戊酰基。低级烷基磺酰氧基指具有1-6，优选1-4个碳原子的烷基磺酰氧基，其实例为甲磺酰氧基，乙基磺酰氧基，正丙基磺酰氧基，异丙基磺酰氧基，正丁基磺酰氧基，异丁基磺酰氧基，仲丁基磺酰氧基和叔丁基磺酰氧基。杂环基指饱和或不饱和的含有选择性可稠合的其中至少有一个是氮原子、氧原子或硫原子的3至6员环的基团，其实例为吡咯基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，呋咱基，氮杂环丙烯基，氮杂环丁烷，吡咯烷基和哌啶基。低级烷酰基氨基指具有氨基与之相键连的低级烷酰基，其实例为乙酰氨基，丙酰氨基，正丁酰氨基，异丁酰氨基，戊酰氨基，异戊酰氨基和新戊酰氨基。低级烷基氨基指具有氨基与之相键连的低级烷基，其实例为甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基和叔丁基氨基。芳基指除去一个氢原子的芳烃，其实例为苯基，甲苯基，二甲苯基，联苯基，萘基，蒽基和菲基，其中优选苯基。正如已经提到的那样，上面陈述的通式(I)的本专利技术化合物具有象第III类抗心律失常药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下列通式（Ⅰ）的胺衍生物及其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ａ表示通式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＨ－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＳＯ↓［２］－的基团，其中在－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－部分中的氢原子可以被一个或多个羟基取代； Ｂ表示通式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－ＮＲ↑［７］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或－ＣＯＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－的基团； Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式－ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］基团，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基； Ｒ↓［９］表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基； Ｒ↓［８ａ］和Ｒ↓［８ｂ］表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当Ｒ↓［８ａ］是氢原子时，Ｒ↓［８ｂ］表示低级烷基磺酰氨基或卤原子（如果当Ｒ↓［８ａ］是氢原子和Ｒ↓［８ｂ］是低级烷基磺酰氨基时，Ｒ↓［１］表示通式－ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］基团或杂环基）； Ｒ表示低级烷基或芳基； Ｒ↓［７］表示氢原子或低级烷基； Ｘ表示通式－ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］基团，硝基，氰基或杂环基，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］各自分别氢原子或低级烷基磺酰基； ｍ和ｎ和表示０－３的整数。...

【技术特征摘要】
JP 1994-8-4 183664/941.一种下列通式(I)的胺衍生物及其盐其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被一个或多个羟基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；R表示低级烷基或芳基；R7表示氢原子或低级烷基；X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别氢原子或低级烷基磺酰基；m和n表示0-3的整数。2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，具有1-6个碳原子的低级烷基，具有1-6个碳原子的低级烷氧基，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基，硝基，羟基，具有1-6个碳原子的低级烷基磺酰氧基，5-元杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基，或具有1-6个碳原子的低级烷基；R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基氨基或具有1-6个碳原子的低级烷基氨基；R8a和R8b表示相同的卤原子或具有1-6个碳原子的低级烷氧基或；R表示具有1-6个碳原子的低级烷基或苯基；R7表示氢原子或具有1-6个碳原子的低级烷基；X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或咪唑基，其中R10和R11各自分别氢原子或具有1-6个碳原子的低级烷基磺酰基；m和n表示0-2的整数。3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，氰基，甲基，甲氧基，乙酰基，硝基，羟基，甲磺酰氧基，苯氧基甲基，吡咯基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，乙酰基或甲基；R9表示氢原子，硝基，氨基，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基氨基；R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；R表示具有1-3个碳原子的低级烷基或苯基；R7表示氢原子或甲基；X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或1-咪唑基，其中R10和R11各自分别氢原子或甲磺酰基；m和n表示0-2的整数。4.根据权利要求1的化合物或其盐，其中A表示-(CH2)2-，-CH2-O-，-(CH2)2-O-，-CH2-NH-或-(CH2)2-SO2-的基团；B表示-(CH2)2-，-CONH-(CH2)2-或-NH-(CH2)2-的基团；R1表示氢原子，卤原子，硝基，1-吡咯基，乙酰胺基，氨基，二甲氨基，氰基，具有1-3个碳原子的低级烷基，羟基，甲磺酰氧基或甲磺酰氨基；R2表示氢原子，硝基或卤原子；R3表示氢原子或硝基；R4表示氢原子，具有1-3个碳原子的低级烷基或卤原子；R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；R9表示氢原子，具有1-3个碳原子的低级烷基，氨基或硝基；R表示具有1-3个碳原子的低级烷基或苯基；和X表示甲磺酰氨基，1-咪唑基，硝基或氰基。5.根据权利要求1的化合物或其盐，其中A表示-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-或-(CH2)2-NH-；B表示-(CH2)2-；R1表示氢原子，卤原子，硝基，1-吡咯基，乙酰胺基，氨基或二甲氨基；R2表示氢原子或硝基；R3和R4表示氢原子；R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；R9表示氢原子，甲基，乙基或氨基；R表示甲基；和X表示甲磺酰氨基，1-咪唑基或硝基。6.1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷或其盐。7. 1-(2-乙酰氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷或其盐。8. 1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二氯苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷或其盐。9.一种制备通式(I)的胺衍生物或其盐的方法，其特征在于(A)将下列通式(II)的化合物或其盐与下列通式(III)的化合物或其盐反应；(B)还原下列通式(Ia)的化合物或其盐制备通式(Ib)的化合物或其盐；(C)将下列通式(Ic)的化合物或其盐与烷基磺酰卤反应制备下列通式(Id)的化合物或其盐；(D)将下列通式(II)的化合物或其盐与下列通式(IV)的化合物或其盐反应制备下列通式(V)的化合物或其盐，将由此制备的化合物(V)与下列通式(VI)的化合物或其盐反应制备通式(Ie)的化合物或其盐；或(E)将下列通式(VII)的化合物或其盐与下列通式(VIII)的化合物或其盐反应制备下列通式(If)的化合物或其盐其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被至少一个羟基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；R表示低级烷基或芳基；R7表示氢原子或低级烷基；X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别氢原子或低级烷基磺酰基；m表示0-3的整数；n表示0-3的整数；L表示反应离去基团；A’除了不是-(CH2)m-之外与A具有相同的含义；R10a和R11a中的一个是氢原子，而另一个是低级烷基磺酰基；R1a，R2a，R3a，R4a，R9a和Xa相应地与上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含义，只要它们中的至少一个是硝基；和R1b，R2b，R3b，R4b，R9b和Xb相应地与上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含义，只要它们中的至少一个是氨基。10.一种制备通式(I)的胺衍生物或其盐的方法，其特征在于将下列通式(II)的化合物或其盐与下列通式(III)的化合物或其盐反应其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑侑燮，金学烨，郑敬允，闵在基，田边秀，
申请(专利权)人：CC新药研究所，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]