用作药物的３－取代的呱啶类制造技术

结构式（Ⅰ）化合物及其盐，含有它们的药物组合物的方法，以及它们的医药上的应用，尤其是用作钙离子阻断剂。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及3位上取代的哌啶衍生物，其制备方法，含有该衍生物的药物组合物，以及它们在治疗上的应用。因此，本专利技术首先提供了结构式(Ⅰ)化合物及其盐 (Ⅰ)其中R为C1-8为烷基(苯基)p，C2-8链烯基(苯基)p，C2-8炔基(苯基)p，C3-8环烷基或C1-8烷基C3-8环烷基;P为0至2;n为0至6;A为键，氧，硫，或NR1;R1为氢，C1-8烷基或苯基C1-4烷基;m为0至3;以及Ar为芳基或杂芳基，每一种都可以被任意取代。合适地，R为C1-8烷基(苯基)p，C2-8链烯基(苯基)p，C2-8炔基(苯基)p，C3-8环烷基或C1-8烷基C3-8环烷基。将会理解到，烷基环烷基，烷基苯基，链烯基苯基和炔基苯基分别通过烷基，链烯基，和炔基部分连接到哌啶氮原子上。优选地，R是C1-8烷基(苯基)p，其中p为0或1，即C1-8烷基，如正戊基，或苯基C1-8烷基，如苯基丙基，或R为C2-8链烯基(苯基)p，其中p为1，如肉桂基。合适地，n为0至6;优选地n为0至3;最优选地n为1。合适地，m为0至3;优选地m为0或1;最优选地m为0。合适地，A为键，氧，硫或NR1;优选地，A为氧或硫;最优选地A为氧。当A为氧时，n优选地为1，且m优选地为0。合适地，Ar为任意取代的芳基或杂芳基;优选地Ar为任意取代的芳基。合适的芳基包括，例如，多达10个碳原子的不饱和单环和不饱和或部分饱和的双环体系，如苯基，萘基和四氢萘基。优选的是任意取代的苯基环。合适的取代的苯基环包括，如被C1-2亚烷基二氧基如3，4-亚甲二氧基取代的苯环或被选自以下一组取代基中的1-3个取代基取代的苯环基卤素，C1-4烷氧基，硝基，SC1-4烷基，NR2R2(其中，每一个R2基团可以是H或C1-4烷基)，OCF3，C1-6烷基，三氟甲基，CN，任意取代的苯基，任意取代的苯基C1-4烷基，和任意取代的苯基C1-4烷氧基。优选被一个或两个取代基取代的苯基环，特别是被单个卤素，三氟甲基，未取代的苯基或未取代的苯基C1-4烷氧基取代的苯基环;或者是被两个氯原子，特别是在苯环的3位和4位上取代的苯基环。合适的任意取代的苯基C1-4烷基包括，如苯甲基。合适的任意取代的苯基C1-4烷氧基包括，如苯甲氧基。对于所述的任意取代的苯基，苯基C1-4烷基，和苯基C1-4烷氧基的合适的取代基包括，例如，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，和三氟甲基。合适的杂芳环基包括，例如，未饱和的单环和未饱和的或部分饱和的双环体系，可多达10个碳原子，且含有至少一个杂原子，如吡啶基，噻吩基，喹啉基，四氢喹啉基，和咪唑基。杂芳环基可以通过碳原子或通过杂原子，如氮原子，被连接到结构式(Ⅰ)的剩余部位上。对于所述的杂芳环基的合适的取代基包括，例如，由卤素，C1-4烷基和C1-4烷氧基中选出的一至三个取代基。结构式(Ⅰ)化合物的烷基，单独的或是作为其它基团的一部分，可以是直链的或是支链的。应该认识到，为了用作药物，(Ⅰ)式化合物的盐应该是药物上可接受的。药物上可接受的盐的实例包括，无机和有机酸的加成盐，例如，氢氯化合物，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，草酸盐或类似的药物上可接受的无机或有机酸的加成盐。其它药物上不可接受的盐可以被用作，例如，中间体，且包括在本专利技术的范围之内。本专利技术的典型的化合物包括3-(4-氟代苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸盐。3-(3，4-亚甲二氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氢氯化物，3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氢氯化物，3-(3-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸盐，3-(2-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸盐，3-(4-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸盐，3-(2-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸盐，3-(4-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氢氯化物，3-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氢氯化物，1-肉桂基-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)哌啶草酸盐，3-(4-异丙基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氢氯化物，和3-(3，4-二氯苯基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氢氯化物，应该认识到，结构式(Ⅰ)的化合物可以含有一个或多个不对称中心，特别是在哌啶环的3位上。这样的化合物将会存在光学异构体(对映体)。纯的对映体，外消旋混合物(每种对映体占50%)两者，以及两者的不等量混合物都包括在本专利技术的范围内。进一步，所有可能的非对映形式(纯的对映体和其混合物)都在本专利技术的范围内。本专利技术的化合物可以用类似本
的已知的方法来制备。本专利技术因此而在另一方面，提供了制备结构式(Ⅰ)化合物的方法，它包括(a)对于A为O，S，或NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅱ)的化合物 (Ⅱ)其中，R和n如结构式(Ⅰ)中所述，且A1为O，S，或NR1，与结构式为L(CH2)mAr的化合物反应，其中，m和Ar如结构式(Ⅰ)中所述，L是离去基团;(b)对于A为O，S，或NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅲ)的化合物 (Ⅲ)其中，n和R如结构式(Ⅰ)中所述，且L1是可被亲核试剂取代的基团，与结构式为HA1(CH2)mAr的化合物反应，其中，m和Ar的定义如结构式(Ⅰ)所述，A1如对结构式(Ⅱ)所述;或者(c)对于A为NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅳ)化合物还原 (Ⅳ) (d)对于A为键的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅴ)化合物 (Ⅴ)(其中，R，L1，m和n的定义如前面所述)，与结构式为X1Ar的化合物反应，其中，Ar如结构式(Ⅰ)所述，且X1是碱金属;(e)将基团R引入结构式(Ⅵ)化合物 (Ⅵ)通过与化合物RL2反应来完成，其中L2是离去基团;(f)还原结构式(Ⅶ)化合物 (Ⅶ)其中，R5是C1-7烷基(苯基)p，C2-7链烯基(苯基)p，C2-7炔基(苯基)p或C1-7烷基C3-8环烷基;(g)还原结构式(Ⅷ)化合物 (Ⅷ)其中，R，A，Ar，m和n的定义如前面所述，且X 是抗衡离子;以及任意地在此后形成盐。在方法(a)中，结构式(Ⅱ)化合物与式L(CH2)mAr化合物之间进行反应的条件根据基团L的性质而定。例如，当L为卤素或磺酸残基如甲苯磺酸酯或甲磺酰酯时，该反应是在溶剂中，标准条件下完成的，任选地，可在碱存在下进行。当在方法(a)中采用氟取代的芳香化合物F-Ar时，反应可在强碱如氢化钠的存在下，在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中进行。优选地，芳基被活性基团如CF3或NO2取代。结构式(Ⅲ)化合物与式HA1(CH2)mAr化合物之间进行反应的条件，根据基团L1和A的性质而定。例如，当L1为羟基，m为0，A1为氧或硫时，该反应在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦存在下完成。这样的反应已知为Mitsunobu反应(描述于Synthesis1981，1中)。另一方面，离去基团L1可以是，例如，卤原子，或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，或对-甲苯磺酰氧基。在这种情况下，反应可在有或没有溶剂存在下，在温度0至200℃的范围内完成。结构式(Ⅳ)化合物的还原可用本
已知的方法来完成，例如，采用还原剂如氢化铝锂。很方便地，结构式(Ⅳ)化合物可以在一个“一锅”反应中来制备(如以下举例说明)和还原，不用分离结构式(Ⅳ)化合物本身。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备结构式（Ｉ）化合物或其盐的方法：＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ为Ｃ↓［１－８］烷基（苯基）↓［ｐ］，Ｃ↓［２－８］链烯基（苯基）↓［ｐ］，Ｃ↓［２－８］炔基（苯基）↓［ｐ］，Ｃ↓［３－８］环烷基或Ｃ↓［１－８］烷基Ｃ↓［３－８］环烷 基；ｐ为０至２；ｎ为０至６；Ａ为键，氧，硫，或ＮＲ↑［１］；Ｒ↑［１］为氢，Ｃ↓［１－８］烷基或苯基Ｃ↓［１－４］烷基；ｍ为０至３；和Ａｒ为芳基或杂芳基，每一种都可被任意取代，该方法包括：（ａ）对于Ａ为Ｏ，Ｓ或Ｍ Ｒ↑［１］的结构式（Ｉ）化合物，使结构式（Ⅱ）化合物：＊＊＊（ＩＩ）其中，Ｒ和ｎ如结构式（Ｉ）中所述，且Ａ↑［１］为Ｏ，Ｓ或ＮＲ↑［１］，与结构式为Ｌ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ的化合物反应，其中，ｍ和Ａｒ如结构式（Ｉ）所述，Ｌ是离 去基团；（ｂ）对于Ａ为Ｏ，Ｓ或ＮＲ↑［１］的结构式（Ｉ）化合物，使结构式（Ⅲ）的化合物：＊＊＊（ＩＩＩ）其中，ｎ和Ｒ如结构式（Ｉ）所述，且Ｌ↑［１］是可被亲核试剂取代的基团，与结构式为ＨＡ↑［１］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ的化 合物反应，其中，ｍ和Ａｒ如结构式（Ｉ）所述，Ａ↑［１］如结构式（Ⅱ）所述；或者（ｃ）对于Ａ为ＮＲ↑［１］的结构式（Ｉ）化合物，使（Ⅳ）式化合物还原：＊＊＊（ＩＶ）其中，Ｒ↑［４］代表的基团为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［１ ］＊＊＊（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ－１］Ａｒ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ－１］＊＊＊（Ｒ↑［１］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ，且ｍ，ｎ，Ｒ，和Ａｒ如结构式（Ｉ）所述；（ｄ）对于Ａ为键的结构式（Ｉ）化合物，使结构式（Ⅴ）化合物：＊＊＊（Ｖ ）（其中，Ｒ，Ｌ↑［１］，ｍ和ｎ的定义如前面所述），与结构式为Ｘ↑［１］Ａｒ的化合物反应，其中，Ａｒ的定义如对（Ｉ）式所述，且Ｘ↑［１］是碱金属；（ｅ）将基团Ｒ引入结构式（Ⅵ）化合物：＊＊＊（ＶＩ）通过与化合物ＲＬ↑［２］反 应完成，其中Ｌ↑［２］是离去基团；（ｆ）还原结构式（Ⅶ）化合物：＊＊＊（ＶＩＩ）其中，Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１－７］烷基（苯基）↓［ｐ］，Ｃ↓［２－７］链烯基（苯基）↓［ｐ］，Ｃ↓［２－７］炔基（苯基）↓［ｐ］或Ｃ↓［１－７］烷基Ｃ ↓［３－８］环烷基；（ｇ）还原结构式（Ⅷ）化合物：＊＊＊（ＶＩＩＩ）其中，Ｒ，Ａ，Ａｒ，ｍ和ｎ的定义如前面所述，且Ｘ↑［ｅ］是...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：TH布朗，DG库珀，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩及法国实验所，
类型：发明
国别省市：GB[英国]