取代的吡啶基-二羟基-庚烯酸的钠盐的制法制造技术

取代的吡啶基－二羟基庚烯酸及其盐（必要时为异构体形式）可用以下方法制备：如果要制备外消旋产物，则水解适当的外消旋酯；如果要制备均一的立体异构体产物，则使外消旋酯与对映异构的胺反应，分离非对映体酰胺，然后水解这些酰胺。这些产物具有非常好的药理性质。它们可作为ＨＭＣ－ＣｏＡ还原酶抑制剂而用于治疗高脂蛋白血症和动脉硬化。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的吡啶基-二羟基-庚烯酸、它的盐、它的制备方法、以及它在药物中的应用。已经有人公开了从真菌培养物中分离出来的某些内酯衍生物是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂(麦维诺林(mevinolin);EP22，478;US-4，231，938)。此外还了解到，吡啶取代的二羟基庚烯酸是HMG-CoA还原酶的抑制剂(EP 325，130;EP 307，342;EP 306，929)。现已发现，具有下式的取代的吡啶基-二羟基-庚烯酸及其盐(必要时为异构体形式)，对HMG-CoA还原酶具有优异的抑制作用，因而产生了出人意料好的降低血液中胆固醇含量的作用。 (Ⅰ)本专利技术的取代的吡啶基-二羟基-庚烯酸可以以其盐的形式存在。一般来说，这里可以举出有机碱盐或无机碱盐。在本专利技术的文本中，优选生理上可接受的盐。就本专利技术的取代的吡啶基-二羟基-庚烯酸而言，其生理上可接受的盐可以是金属盐或铵盐。可以举出的优选盐有钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，还有由氨或有机胺衍生的铵盐。有机胺的例子有甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、二乙胺或三乙胺、二异丙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二环己胺、精氨酸、赖氨酸或1，2-乙二胺。特别优选的是钠盐和钾盐。本专利技术的取代的吡啶基-二羟基-庚烯酸及其盐有两个不对称碳原子，即与羟基键接的两个碳原子，因此可以以各种立体化学形式存在。本专利技术既涉及单个异构体，也涉及其混合物。这样，根据羟基的相对位置，本专利技术的物质可以以赤式构型或苏式构型存在 优选赤式构型。反过来，两种对映体的存在形式都既有苏式构型，又有赤式构型，即3R，5S-异构体或3S，5R-异构体(赤式)和3R，5R-异构体和3S，5S-异构体(苏式)，其中优选3R，5S/3S，5R外消旋体和3R，5S对映体。本专利技术的物质由于具有双键，还可以以E构型或Z构型存在。优选具有E构型的那些化合物。特别优选的是赤式(E)构型的取代的吡啶基-二羟基-庚烯酸的(+)对映体及其盐。式(Ⅰ)的取代的吡啶基-二羟基-庚烯酸及其盐(必要时为异构体形式)的制备方法是(A)如果要制备外消旋产物，则水解式(Ⅱ)的相应外消旋酯， 其中R1代表C1-C4烷基或苄基;或(B)如果要制备均一的立体异构体产物，则先用式(Ⅲ)的(+)或(-)对映异构的胺将式(Ⅱ)的外消旋酯转化为式(Ⅳ)的相应的非对映异构的酰胺，用层析法或结晶法把该非对映异构的酰胺分离成单个非对映体后，再将纯的非对映异构的酰胺水解，得到对映异构纯的产物。 其中R2代表可被羟基任意取代的C1-C4烷基，R3代表氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。该方法将以下列反应式举例说明 酯(Ⅱ)的水解反应一般通过在惰性溶剂中用碱处理该酯来进行，一般先形成盐，而后在第二步用酸处理将之转化成游离酸(Ⅰ)。合适的酯水解反应的溶剂为水或酯水解反应惯用的有机溶剂。其中优选溶剂包括醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)或醚类(如四氢呋喃或二噁烷)或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选的是象甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇这样一些醇。也可以使用上述溶剂的混合物。合适的酯水解反应的碱为惯用的无机碱。其中优选的碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡)、或碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠)、或碱金属醇盐(如乙醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾、或叔丁醇钾)。特别优选的是氢氧化钠或氢氧化钾。酯的水解反应一般在-10℃至+100℃，优选+20℃至+80℃的温度范围内进行。酯水解反应一般在常压下进行。但也可在减压或加压(例如0.5至5巴)下进行。进行水解反应时，碱的用量相对于1摩尔酯来说一般为1-3摩尔，优选1-5摩尔。特别优选的是使用摩尔量的反应物。进行水解反应时，第一步形成本专利技术酸的盐，可以分离出该盐。用惯用无机酸处理该盐就得到了本专利技术的酸。其中优选的无机酸包括象例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸等这样一些无机酸。在这种情况下已经证明，在羧酸制备反应中，在不分离盐的情况下在第二步将由水解反应得到的碱性反应混合物酸化，是有利的。然后可以以惯用方式分离出酸。酯(Ⅱ)与对映异构纯的胺(Ⅲ)反应生成非对映异构的酰胺(Ⅳ)的反应一般在惰性溶剂中进行。适于此目的的溶剂为酰胺化反应惯用的有机溶剂。其中优选的溶剂包括象乙醚、二噁烷或四氢呋喃这样的醚，或者象二氯甲烷或氯仿这样的氯代烃，或者二甲基甲酰胺。但特别优选的是使用过量的相应胺(Ⅲ)，如果需要则用四氢呋喃或二噁烷作溶剂。该反应一般在0℃至100℃，优选+20℃至+80℃的温度范围内进行。该反应一般在常压下进行，但也可在减压或加压下进行。现已证明，在该反应中，最好是或者直接采用大大过量的胺作溶剂，或者采用最高过量10倍的另一种溶剂进行反应。非对映异构的酰胺(Ⅳ)的水解反应用惯用方法进行，例如，在惰性溶剂中用碱或酸处理该酰胺。适于此目的的惰性溶剂为水和/或有机溶剂。可以举出的优选有机溶剂是象甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇这样的醇，或者象乙醚、二噁烷或四氢呋喃这样的醚。特别优选的是水和水/醇混合物。适于酰胺水解反应的酸是惯用的无机酸或有机酸。此处优选盐酸、氢溴酸、硫酸和甲磺酸或甲苯磺酸。适于酰胺水解反应的碱是惯用的无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、碳酸钠或碳酸钾。在苯乙基酰胺的情况下，酰胺水解反应最好在盐酸乙醇溶液中进行;在苯基氨基乙醇酰胺的情况下，最好用氢氧化钠溶液进行水解，必要时在醇存在下进行。非对映异构的酰胺(Ⅳ)的水解反应一般在0℃至150℃，优选+20℃至+100℃的温度范围内进行。该酰胺的水解反应一般在常压下进行，但也可在加压或减压下进行。此外，还可以用惯用的层析方法分离相应的外消旋体来制备对映异构纯的式(Ⅰ)盐。作为起始物质使用的胺(Ⅲ)是已知的，或者可以用本身已知的方法来制备。最好使用本专利技术中R3代表氢，R2代表甲基或羟甲基的式(Ⅲ)胺。非对映异构的酰胺(Ⅳ)是新化合物。它们是可用于制备对映异构纯的取代的吡啶基-二羟基-庚烯酸及其盐的中间体。本专利技术的取代的吡啶基-二羟基-庚烯酸、它的盐及各种异构形式，具有优于先有技术的有用药理性质，特别是，它们是具有高度活性的3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，因此也是胆固醇生物合成的抑制剂。所以，它们可用于治疗高脂蛋白血症或动脉硬化。此外，本专利技术的活性化合物还能产生降低血液中胆固醇含量的作用。本专利技术物质的药理作用用下列试验来确定A)用改进的G.C.Ness等人的方法(Archives of Biochemistry and Biophysics 197493-499，1979)进行酶活性测定。取雄性Rico大鼠(体重300至400克)，用阿托明(altromin)饲料粉处理11天，每千克饲料中加入了40克消胆胺。断头处死后，从动物体内取出肝脏并置于冰上。将肝脏捣碎，用Potter-Elvejem匀浆器加3倍体积的SPE缓冲液(蔗糖-磷酸盐-乙二胺四乙酸缓冲液，PH7.2)匀浆三次，缓冲液中含有0.1M蔗糖、0.05M KCl、0.04M KxHy磷酸盐(K2HPO4和KH2PO4的混合物，PH7.2)、0.03M乙二胺四乙酸、0.002M二硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的取代的吡啶基－二羟基庚烯酸及其盐，如有必要可为异构体形式。＊＊＊（Ｉ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R安格包尔，P费，W胡什，T菲利普斯，H比索夫，D佩津纳，D施米特，G托马斯，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]