公开了一种含至少一种式（１）表示的化合物或其盐的新的美拉德反应抑制剂；制备式（１）化合物或其盐的方法；抑制活体内美拉德反应的组合物，它包括至少一种式（１）化合物或其盐；以及一种抑制活体内美拉德反应的方法，即施以式（１′）化合物或其盐。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及美拉德反应的新型抑制剂。美拉德反应是是这样一种反应，即始于活体内因蛋白质中存在的自由氨基的亲核反应造成的对还原糖(如葡萄糖)的醛基的攻击而形成称作醛亚胺的席夫碱，然后，醛亚胺会依次重排成更稳定的Amadori化合物(非酶催化的糖类化作用(glycation))。Amadori化合物进一步引起一系列与其它蛋白质内的氨基的反应，从而形成了棕色荧光物并使蛋白质之间交联。在历史上，美拉德于1912年报道了氨基酸和还原糖的混合溶液加热时变成棕色(L.C.Maillard，Compt.Rend.Soc.Biol.，72，599(1912))，从那以后，该反应便称作美拉德反应。那时美拉德已暗示，该反应可能会在活体内发生。1968年，Rabber等人在糖尿病患者的血液中发现血红蛋白A1C(血红蛋白中非常小的部分)提高了;还发现，以Anadori重排形式，葡萄糖结合到血红蛋白β-链的N-端缬氨酸上，便形成了血红蛋白A1C(V.J.Stevens，H.Vlassara，A.Abati&A.Cerami，J.Biol.Chem.，252，2998(1977))等等;并证明了活体中的非酶催化的糖类化作用的存在。近来，已证实各种生物蛋白质可进行美拉德反应。例如，据报道，在糖尿病患者中进行糖类化的血红蛋白量提高3倍。还有，据报道，在糖尿病患者的血清清蛋白中提高了糖类化作用的量(R.Dolhofer和O.H.Wieland，Diabetes，29，417(1980))。而且据报道，在从糖尿病患者收集到的皮肤胶源中荧光提高了(Vincent M.Monnier et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，81，583(1984))。非酶催化的糖类化作用是一种在健康人中观察到的现像，而积累棕色荧光物质涉及具有延迟新陈代谢率的蛋白质，这种积累现像在老年人和提高了血糖值的糖尿病状态下明显观察到。Patrick等人对此原因已做了报道，即由血糖值、其靶蛋白质的新陈代谢率等等决定了美拉德反应产物的积累量(J.S.Patrick，S.R.Thorpe和J.W.Baynes，Journal of Gerontology，45，1，B18-23(1990))。以前已经讨论了这种美拉德反应产物和有关糖尿病和人体老化的各种病因之间的关系。例如，据报道，当已经过糖类化作用的血清清蛋白给小鼠静脉注射了12星期后，造成了糖尿病的典型肾机能失调(B.A.McVerry et al.，The Lancet，5，738(1980))。对于神经髓磷脂蛋白质的非酶催化的糖类化作用参与了糖尿病人神经紊乱的病因之一，也已做了研究(V.M.Monnier et al.，Clin.Endocrinol.Metab.，11，431(1982))。眼球透镜晶体是一种在生物合成之后不会产生新陈代谢的特定的蛋白质，且Cerami等人发现，这种晶体经糖类化作用时形成了具有二硫醚键的交联化合物和具有荧光的有色交联化合物(V.M.Monnier&A.Cerami，Science，211，491(1981)和V.M.Monnier&A.Cerami，Biochim.Biophys.Acta.，760，97(1983))。当这种晶体进行糖类化作用时，聚合作用和不溶解作用提高了荧光和棕色的着色性，非常近似于眼球随年龄的变化(S.H.Chiou et al.，J.Biol.Chem.，256，5176(9181))。构成连接组织的蛋白质的胶原和弹性蛋白是显示出很低新陈代谢率的蛋白质，在肾小球基膜、皮肤、腱、等等中的已经发现了葡萄糖结合产物(V.M.Monnier et al.，“Maillard Reaction in Food”，Prog.Food Nutr.Sci.，5，315，Pergamon Press，London)。Brownlee等人表明，在患糖尿病的小鼠中，血管壁中的胶原交联提高了，从而积累了荧光物质，而且这种交联由非酶催化机理完成(M.Brownlee et al.，Science，232，1629(1989))。有人也考虑了与动脉壁硬化的关系(H.Rosenburn et al.，Biochem.Biophys，Res，Commun.，91，498(1979))。如上所述，可以认为活体内的美拉德反应参与了各种与糖尿病和人体老化有关的疾病。本专利技术的一个目的是提供一种新的美拉德反应抑制剂。本专利技术的另一目的是提供制备式(1)化合物及其盐的方法。本专利技术的又一个目的是提供一种抑制活体内美拉德反应的组合物，它包含至少一种式(1)化合物或其盐。本专利技术的再一个目的是提供一种抑制活体内美拉德反应的方法，即服用式(1′)化合物或其盐。也就是说，本专利技术提供了一种美拉德反应抑制剂，这种抑制剂含有至少一种下式(1′)表示的化合物或其盐作为活性成分 其中R1代表氢原子、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基、苯环上可带有低级烷氧羰基的苯氧基低级烷酰基，或低级环烷基;R2代表-NHR4(其中R4代表氢原子;苯环上可带有1-3个取代基的苯基磺酰基，所述取代基选自卤原子、硝基、低级烷氧基和低级烷基;苯基低级烷酰基或-CO-NHR5，其中R5代表低级烷基、苯环上可带有卤原子的苯基、苯基低级烷基，或萘基)或-N＝R6(其中R6代表低级亚烷基，带有1或2个低级环烷基的低级亚烷基，苯环上可带有1-3个取代基的苯基低级亚烷基，所述取代基选自卤原子、羧基、低级烷氧羰基、硝基、羟基、低级烷氧基和卤代低级烷基，苯环上可带有硝基的苯基低级亚烯基，低级亚烯基，低级环亚烷基或苯环上可带有羧基的苯氧基低级亚烷基);R3代表两个氢原子，苯环上可带有卤原子或卤代低级烷基的苯基低级亚烷基，或苯基低级亚烯基;且X代表-S-或-N(R7)-(其中R7代表氢原子、低级烷基、羧基低级烷基或低级烷氧羰基低级烷基);另外，R1和R4，或R4和R7可相互结合形成氧亚乙基。本专利技术式(1′)化合物及其盐通过抑制美拉德反应可用于治疗或预防各种糖尿病并发症，例如冠状疾病、循环失调、脑血管紊乱、糖尿病神经机能病、肾脏病、动脉硬化、关节硬化、白内障和视网膜炎或由于人体老化造成的疾病，如动脉硬化、老年性白内障等等。附图示出了按照药理试验2得到的六星期试验期的尿清蛋白排泄的结果(mg/24小时)。以下详细介绍用于本专利技术的各基团。不管低级烷基是单独存在还是存在于其它基团中，其例子有直链或支链的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基，等等。不管低级烷氧基是单独存在还是存在于其它基团中，其例子有直链或支链的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、等等。不管卤原子是单独存在还是存在于其它基团中，意指氟、氯、溴和碘。羧基低级烷基的例子有其中烷基部分是直链或支链的C1-C6烷基的羧基烷基，例如羧基甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、1，1-二甲基-2-羧基乙基、5-羧基戊基、6-羧基己基、2-甲基-3-羧基丙基，等等。低级烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（１）表示的化合物或其盐：＊＊＊（１）其中Ｒ↑［１］代表氢原子、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基、苯环上可带有低级烷氧羰基的苯氧基低级烷酰基，或低级环烷基；Ｒ↑［２］代表－ＮＨＲ↑［４］（其中Ｒ↑［４］代表氢原子；苯环上可带有１－３个取代基的苯基磺酰基，所述取代基选自卤原子、硝基、低级烷氧基和低级烷基；苯基低级烷酰基或－ＣＯ－ＮＨＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］代表低级烷基、苯环上可带有卤原子的苯基、苯基低级烷基，或萘基）或－Ｎ＝Ｒ↑［６］（其中Ｒ↑［６］代表代级亚烷基，带有１或２个低级环烷基的低级亚烷基，苯环上可带有１－３个取代基的苯基低级亚烷基，所述取代基选自卤原子、羧基，低级烷氧羰基、硝基、羟基、低级烷氧基和卤代低级烷基，苯环上可带有硝基的苯基低级亚烯基，低级亚烯基，低级环亚烷基，或苯环上可带有羰基的苯氧基低级亚烷基）；Ｒ↑［３］代表两个氢原子，苯环上可带有卤原子或卤代低级烷基的苯基低级亚烷基，或苯基低级亚烯基；且Ｘ代表－Ｓ－或Ｎ（Ｒ↑［７］）－（其中Ｒ↑［７］代表氢原子、低级烷基、羧基低级烷基或低级烷氧羰基低级烷基）；且，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］，或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［７］可相互结合形成氧亚乙基，条件是当Ｒ↑［１］是氢原子、Ｒ↑［３］是两个氢原子和Ｘ是＊时，Ｒ↑［２］不为－ＮＨＲ↑［４］（其中Ｒ↑［４］是氢原子或苯环上可带有低级烷氧基的苯基磺酰基）或－ＮＨ＝Ｒ↑［６］（其中Ｒ↑［６］代表低级亚烷基，苯环上可带有囟原子、＊基、羟基、或低级烷氧基的苯基低级亚烷基，或苯环上可带有硝基的低级亚烯基）；且当Ｒ↑［１］是氢原子、Ｒ↑［２］是－Ｎ＝Ｒ↑［６］且Ｘ是－Ｓ－或－ＮＨ－时，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］不能同时是苯基低级亚烷基；再有，当Ｒ↑［２］是－ＮＨＲ↑［４］、Ｒ↑［３］是两个氢原子且Ｘ是－Ｓ－时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］不相互结合成氧亚乙基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：宫启介，安井凡平，本山晶章，石川伸太郎，安村贡一，
申请(专利权)人：大制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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