本发明专利技术提供以如分子式（Ⅰ）表示的碳杂青霉烯类化合物及其药学上可接受的盐或酯。式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ａ和Ｘ如说明书中所定义，并提供含此类化合物作为活性成分的抗菌剂及制备此类化合物的方法。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新颖的碳杂青霉烯(7-氧代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸)化合物类、含此类化合物作为活性成分的抗菌剂及制备此类化合物的方法。近年来，在自然界发现一些新的β-内酰胺类物质，它们与青霉素衍生物和头孢菌素衍生物具有相同的β-内酰胺环，但是有不同的基本结构。例如，可提及的有从Streptomyces cattleya发酵液里分离到的天然来源的沙纳霉素(Thienamycin)。化合物类，如沙纳霉素(J.Am.Chem.Soc.，Vol.100，P.6491(1978))。沙纳霉素抗菌谱广，对范围很广的G+细菌和G细菌有强的抗菌活性，因而可望发展成为极有用的β-内酰胺剂。但是，沙纳霉素本身在化学上不稳定，据报导，它在体内可被某种酶如肾脱氢肽酶I(下文简称为DHP-I)分解，从而抗菌活性趋于降低，而且它在尿中的回收率也低(Antimicrob.Agents Chemother.，Vol.22，P.62(1982);同上，Vol.23，P.300(1983))。Merck & Co.，Inc.合成了很多沙纳霉素类似物，旨在保持沙纳霉素优良的抗菌活性并增强化学稳定性。结果，从沙纳霉素氨基的甲酰亚氨基化得到的伊米配能(Imipenem)((5R，6S，8R)-3-〔硫代〕-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸-水合物)已实际上发展成为药物产品(J.Med.Chem.，Vol.22，P.1435(1979))。伊米配能对各种细菌具有和沙纳霉素相同或更高的抗菌活性水平，并且具有抗β-内酰胺酶的作用。特别对于绿脓杆菌，它的抗菌活性高于沙纳霉素约2-4倍。此外，固体状态或在水溶液中的伊米配能，其稳定性比沙纳霉素有明显改善。然而，在人的肾脏中，伊米配能似乎象沙纳霉素一样被DHP-I分解。因此，它不能用于治疗尿道感染。而且，由于分解产物对肾脏显示毒性。因此，伊米配能不能单独使用，而必须与DHP-I抑制剂如西司他丁(Cilastatin)合用(J.Anti-microb.Chemother.，Vol.12(suppl.D)，P.1(1983))。近年来，伊米配能已被常用于治疗和预防感染性疾病。从而，在临床范围内，增加了对于甲氧苯青霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌(它对伊米配能也耐药)而且对伊米配能耐药性绿脓杆菌在临床范围内也有增加，使伊米配能对这些耐药菌不显示应有的治疗效应。作为和本专利技术最接近的已有技术，可提及欧洲专利公开出版物No.182213。该出版物在其权利要求书中总的描述了碳杂青霉烯类化合物，包括那些在碳杂青霉素结构的2-位上侧链为2-(取代)吡咯烷-4-基硫代基且取代基为氨基-C1-6烷基(可以保护)的化合物。这些化合物的特征在于，它们具有直链C1-6亚烷基。而本专利技术的化合物特征在于它们在直链低级亚烷基上有一取代基，或有一支链低级亚烷基。即在上述出版物中公开的化合物上，吡咯烷基2-位上的侧链限于在吡咯烷基上经一个直链C1-6亚烷基所取代的一个基团，而且在吡咯烷基的2-位上有一氨基烷基的化合物限于具有(乙酰氨基)甲基的化合物〔欧洲专利公开No.182213(P.116)具体实施例24的化合物(说明书中参考例13的化合物)或具体实施例23(实施例19)的化合物〕。作为本专利技术的特征，在碳杂青霉烯结构的2-位上取代的吡咯烷基的2-位上的低级亚烷基侧链末端有伯、仲或叔胺基或氨复盐基，侧链上并且有支链结构(具有支链低级亚烷基的结构或者直链低级亚烷基上有取代基的结构)，因此，本专利技术的碳杂青霉烯类化合物是任何现有技术文献或专利说明书中均未公开或建议过的新化合物。β-内酰胺类抗生素对细菌显示选择性毒性，而对动物细胞不显示具体的影响。因此，它们广泛应用于细菌引起的感染性疾病，由于少数抗生素几乎不具有副作用，因此，β-内酰胺类抗生素是极有用的药物。然而，近年来，当细菌引起几乎不可治愈的感染性疾病时，从免疫力降低的病人身上经常分离到对甲氧苯青霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌和耐药性绿脓杆菌。这被认为是临床上的严重问题。因此，人们强烈地希望开发一种对这些耐药细菌有改进的抗菌活性的抗菌剂。具体地对碳杂青霉烯类化合物来说，期望改进抗菌活性，改善对DHP-I的稳定性，降低对肾脏的毒性，并减少对中枢神经系统的副作用。上述欧洲专利公开No.182213揭示的化合物抗菌活性好，但它们的抗菌活性，特别对上述甲氧苯青霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌和耐药绿脓杆菌的抗菌活性不足，因而还希望有高度抗菌活性的碳杂青霉烯类化合物出现。本专利技术的专利技术人作了广泛的研究，旨在提供抗菌活性好且抗DHP-I的新颖碳杂青霉烯类化合物。结果，他们发现在碳杂青霉烯结构2-位上具有下式基团的本专利技术的碳杂青霉烯类化合物 其中R3为氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、N-低级烷氨基、N，N-二低级烷氨基、低级烷酰氨基、芳酰氨基、(低级烷磺酰基)氨基、氨磺酰氨基、氰基、硝基、-COOR4基团(其中R4为氢原子或低级烷基)或-CON(R5)R6基(其中R5和R6可以相同或不同地各为氢原子或低级烷基，或者R5和R6与邻近的氮原子连在一起，形成如下杂环基团氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-低级烷基哌嗪基和吗啉代基);A为直链或支链低级亚烷基;X为-N(R7)R8基(其中R7和R8可以相同或不同地为氢原子或低级烷基)或-N+(R9)(R10)R11基(共中R9、R10和R11可以相同或不同各为低级烷基)，若A为直链低级亚烷基时，R3为氢原子以外的基团。这些化合物是任何文献中均未揭示过的新化合物，并且专利技术这些化合物对G+菌如金黄色葡萄球菌和G-菌包括绿脓杆菌具有强大的抗菌活性，它们对DHP-I还显示极好的稳定性。在此发现的基础上完成了本专利技术。本专利技术提供如下分子式的化合物或其药学上可接受的盐或酯。 其中R1为氢原子或甲基;R2为氢原子或一负电荷;R3为氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、N-低级烷氨基、N，N-二低级烷氨基、低级链烷酰胺基、芳酰氨基、(低级烷磺酰基)氨基、氨磺酰胺基、氰基、硝基、-COOR4基团(其中R4为氢原子或低级烷基)或-CON(R5)R6基(其中R5和R6可以相同或不同地各为氢原子或低级烷基，或者R5和R6与邻近的氮原子连在一起，形成如下杂环基团氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-低级烷基哌嗪基和吗啉代基);A为直链或支链低级亚烷基;X为-N(R7)R8基(其中R7和R8可以相同或不同地为氢原子或低级烷基)或-N+(R9)(R10)R11基(其中R9、R10和R11可以相同地为低级烷基)，若A为直链低级亚烷基时，R3为氢原子以外的基团。本专利技术还提供制备分子式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐或酯的方法，该方法包括将如下分子式的化合物 (其中R1定义如上，R12为氢原子或羟基保护基团，R20为氢原子或羧基保护基团)或其活性衍生物与分子式(Ⅲ)的化合物 (其中R13为氢原子或亚氨基保护基团，R30为氢原子、卤原子、可被保护的羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基或可被保护的N-低级烷氨基、N，N-二低级烷氨基、低级链烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
分子式（Ⅰ）所表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］为氢原子或甲基；Ｒ↑［２］为氢原子或负电荷；Ｒ↑［３］为氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、Ｎ－低级烷氨基、Ｎ，Ｎ－二低级烷氨基、低级链烷酰氨基、芳酰氨基、低级烷磺酰基氨基、氨磺酰氨基、氰基、硝基、－ＣＯＯＲ↑［４］基团其中Ｒ↑［４］为氢原子或低级烷基，或－ＣＯＮ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［６］基其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以相同或不同地为氢原子或低级烷基，或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与邻近的氮原子连在一起，形成杂环基团如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、４－低级烷基哌嗪基和吗啉代基；Ａ为直链或支链低级亚烷基；Ｘ为－Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｒ↑［８］基其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］可以相同或不同地为氢原子或低级烷基或为－Ｎ↑［＋］（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０］）Ｒ↑［１１］基其中Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］可以相同或不同地低级烷基；若Ａ为直链低级亚烷基时，Ｒ↑［３］为氢原子以外的基团。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：中川晋，加藤伸二，村濑聪，冈本收，三友隆司，山本克己，山田耕司，深津弘，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。