二氧代吡咯并吡咯衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 新的上式的二氧代吡咯并吡咯衍生物及其水合物或溶剂化物抑制凝血酶引起的或Ｘａ因子引起的血小板凝集和血浆纤维蛋白原凝块。这些化合物可以由相应的被Ｒ↑［２］基团Ｎ－取代的马来酰亚胺、式ＨＮ（Ｒ↑［２］）ＣＨ（Ｒ↑［４］）ＣＯＯＨ的α－氨基甲酸或其官能衍生物与式Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］的酮或醛开始进行制备。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的二氧代吡咯并吡咯衍生物，特别是下式的八氢-1，3-二氧代-吡咯并吡咯衍生物及其水合物或溶剂化物和生理上适用的盐 其中R1和R2各自独立为H，低级烷基，芳基，杂芳基，环烷基或者被CONH2或COO-低级烷基和/或被芳基、杂芳基或环烷基取代的低级烷基或R2是低级链烷酰基，R3是H，COOH，CONH2，COO-低级烷基，CONH-低级烷基或CON(低级烷基)2和R4、R5和R6各自独立为H，低级烷基，芳基，芳烷基或环烷基或者R4和/或R5与R6之中的一个是杂芳基或者被OH、SO2H、SO3H、胍基、芳基低级烷氧基或低级烷基-(O或S)取代的低级烷基或者R2和R4一起形成三或四亚甲基G，其中a)一个亚甲基被S、SO或SO2置换或者被OH、低级烷基、低级链烯基或羧基低级烷基取代或者b)一个亚甲基可以被低级链烯基取代，另一个亚甲基可以被低级烷基-COOH取代，条件是R1、R2、R4、R5和R6中的至少一个是被氨基、脒基、胍基或N-羟基脒基取代的基团。本专利技术还涉及制备上述化合物的方法、含有这些化合物的药物制剂和这些化合物在制备药物制剂中的用途。式I化合物的生理上适用的盐的实例是与生理相容的无机酸例如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸的盐；或者与有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。具有酸性基团例如羧基的式I化合物也可以与生理相容的碱形成盐。这些盐的实例是碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，例如钠、钾、钙或四甲基铵盐。式I化合物还可以以两性离子的形式存在。式I化合物可以被溶剂化，特别是被水合。该水合作用可以是在制备过程中完成的，或者可以因为初始无水式I化合物的稀释性逐渐发生。式I化合物含有至少两个不对称C原子，因此可以以非对映体混合物的形式、以对映体混合物的形式或以旋光纯化合物的形式存在。在本专利技术范围内，“低级”是指含有最多6个碳原子的直链或支链基团。优选的低级烷基或低级链烷酰基含有最多4个碳原子。其实例分别是甲基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基以及乙酰基。单独出现或者结合出现的“芳基”是指例如可以被取代的苯基这样的基团，所述苯基例如被脒基、胍基、羟基脒基、硝基、氨基或亚甲基二氧基取代。“芳烷基”是指通过低级亚烷基结合的芳基，例如苄基或在苯基环上取代的苯乙基。“环烷基”是指具有3-7个碳原子的饱和基团，例如环己基。“杂芳基”是指5-至10-元芳基，该芳基例如可以含有两个环，可以含有一个(或多个)N原子，并且可以例如被一个或多个NH2基团取代。是实例是喹唑啉基，例如2，4-二氨基喹唑啉-6-基或7-基。被氨基、胍基或N-羟基脒基取代的基团的实例是被氨基和(氨基、脒基、胍基或N-羟基脒基)-(低级烷基、苯基或苄基)取代的喹唑啉基。式I化合物的实例是其中R1至R6具有上述定义，但是R2不与R4形成基团G的那些化合物，特别是其中R2是H、低级烷基、低级链烷酰基或者被CONH2取代的低级烷基(尤其是H、甲基、氨基甲酰基乙基或乙酰基)的那些式I化合物。式I化合物的其它实例是其中R2和R4一起形成如权利要求1所定义的基团G的那些化合物，即下式化合物 特别是其中G是基团(CH2)3或4(其中一个CH2基团可以被S、CH-低级烷基或CHOH置换，或者一个CH2基团可以被低级链烯基取代并且另一个CH2基团可以被低级烷基-COOH取代)的那些式I化合物，特别是其中G是(CH2)3或4、CH(CH3)CH2CH2、CH2SCH2、CH2S(O)2CH2、CH2CH(OH)CH2或CH(CH2COOH)CH(异亚丙基)CH2的那些式I化合物。在优选的式I或I′化合物中，R1是H、低级烷基、芳基或者被CONH2或COO-低级烷基和/或被芳基或环烷基取代的低级烷基，特别是其中R1是H、CH3、丁基、苯基、苄基、苯乙基、环己基甲基或者被硝基、氨基或亚甲基二氧基取代的苄基，特别是苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基。在优选的式I′化合物中，R1是甲基、丁基、苯基、苄基、环己基甲基、被亚甲基二氧基取代的苄基或者被CONH2或COO-低级烷基和芳基取代的低级烷基，特别是苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基或1-(氨基甲酰基或甲酯基)-2-苯乙基，尤其是其中R3是H或COOH，尤其是其中R5是H且R6是芳基或杂芳基，特别是脒基苯基、胍基苯基或二氨基喹唑啉。其它优选的式I化合物是如下的式I化合物，其中R3是H、COOH或CONH2，特别是其中R4是H、低级烷基、芳基、芳烷基或者被OH、SO2H、胍基、芳烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，特别是其中R4是H、甲基、异丙基、异丁基、2-丁基、叔丁基、苯基、苄基、CH2OH、CH2SO2H、胍基丙基、苄氧基甲基或(CH2)2SCH3。在其它优选的式I化合物中，R5和R6各自独立为H、低级烷基、芳基或芳烷基，特别是氢、甲基、叔丁基、苯基、苯乙基、脒基苯基或羟基脒基苯基。优选的式I和式I′化合物的实例分别是(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-2，3-二甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并吡咯-1-基)苯并咪唑酰胺(benzimidamide)和(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并吡咯烷(pyrrolizin)-4-基)苯并咪唑酰胺(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-{2-(苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，3-二氧代十氢吡咯并吡咯烷-4-基}苯并咪唑酰胺(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-环己基甲基-1，3-二氧代十氢吡咯并吡咯烷-4-基}苯并咪唑酰胺(5RS，5aSR，8aRS，8bSR)-4-{7-(苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6，8-二氧代八氢吡咯并吡咯并噻唑-5-基}苯并咪唑酰胺(3aR，4S，7S，8aR，8bS)-4-(2-苄基-7-羟基-1，3-二氧代十氢吡咯并吡咯烷-4-基)苯并咪唑酰胺和(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-N-{4-(2-丁基-1，3-二氧代十氢吡咯并吡咯烷-4-基)-苯基}-胍。优选的式I化合物的其它实例是(1RS，3SR，3aSR，6aRS)-1-(苄氧基-甲基)-3-(4-氨基甲酰基(carbamimidoyl)-苯基)-5-(4-硝基苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并吡咯-1-甲酸和(1RS，3SR，3aSR，6aRS)-5-(4-氨基苯基)-1-(苄氧基-甲基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并吡咯-1-甲酸。式I和式I′化合物的其它实例分别是(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-5-苄基-1-(3-胍基-丙基)-4，6-二氧代八氢-3-苯基-吡咯并吡咯-1-甲酸(1RS，3aSR，6aRS)-4-(5-苄基-2，3，3-三甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并吡咯-1-基甲基)苯并咪唑酰胺(3aRS，4RS，6aSR)-4--2-苄基-5，6，6-三甲基-四氢吡咯并吡咯-1，3-二酮(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并吡咯-1-基)苯并咪唑酰胺(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(2-乙酰基-5-苄基-3-甲基-4，6-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的八氢－１，３－二氧代－吡咯并［３，４－ｃ］吡咯衍生物及其水合物或溶剂化物和生理上适用的盐：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立为Ｈ，低级烷基，芳基，杂芳基，环烷基或者被ＣＯＮＨ↓［２］或ＣＯＯ－低级烷基和／或被芳基 、杂芳基或环烷基取代的低级烷基或Ｒ↑［２］是低级链烷酰基，Ｒ↑［３］是Ｈ，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＯＯ－低级烷基，ＣＯＮＨ－低级烷基或ＣＯＮ（低级烷基）↓［２］和Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立为Ｈ，低级烷基，芳 基，芳烷基或环烷基或者Ｒ↑［４］和／或Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］之中的一个是杂芳基或者被ＯＨ、ＳＯ↓［２］Ｈ、ＳＯ↓［３］Ｈ、胍基、芳基低级烷氧基或低级烷基－（Ｏ或Ｓ）取代的低级烷基或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］一起形成三或四亚甲基Ｇ，其中ａ） 一个亚甲基被Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］置换或者被ＯＨ、低级烷基、低级链烯基或羧基低级烷基取代或者ｂ）一个亚甲基可以被低级链烯基取代，另一个亚甲基可以被低级烷基－ＣＯＯＨ取代，条件是Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中 的至少一个是被氨基、脒基、胍基或Ｎ－羟基脒基取代的基团。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F迪德里克，U奥布斯特，S沃尔鲍姆，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]