抗微生物的碳代青霉烯衍生物的制备方法技术

＊＊＊（Ⅰ）对脱氢肽酶Ⅰ耐受的可用作抗菌素的式（Ⅰ）化合物（其中Ｒ↑［１］是氢或甲基，Ｒ↑［２］是氢，任意取代的脂族烃或酰亚氨基，Ｒ↑［３］是氢或酯基，和Ｑ是任意的含季氮基团），它可用于治疗许多微生物感染。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一系列碳代青霉烯衍生物，它们具有显著抗微生物活性，而且由于它们对脱氢肽酶Ⅰ的失活作用具有很强耐受效力而在感染性疾病的治疗和预防上具有很大的价值。本专利技术还提供了这些化合物的制备方法以及它们的使用方法和组合物。碳代青霉烯化合物是一系列已知的与青霉素有关的化合物，其已被用作或已被建议用作抗菌素。它们具有可由下式(A)表示的共有的基本结构 在此结构式中，利用本领域中常用的并且在本专利技术化合物的命名中使用的标位方法，指示了碳代青霉烯化合物重要位置的标位。按照国际纯化学和应用化学联合会(IUPAC)有机化学命名委员会的建议，此处的化合物是利用上述碳代青霉烯结构做母体命名的半系统命名。1-位上不具有取代基的碳代青霉烯抗菌素是一系列具有特别抗菌活性效力的十分有用的化合物，但不幸的是，它们在化学上不稳定，特别是对体内脱氢肽酶Ⅰ敏感。脱氢肽酶Ⅰ是一种存在于哺乳动物组织中，例如肾皮质中的能水解碳代青霉烯抗菌素β-内酰胺环的酶。其在动物体内，包括人，大量代谢许多其它有价值的β-内酰胺抗菌素，从而大大降低了它们的价值。尽管存在这些缺点，但这些碳代青霉烯抗菌素在细菌感染的治疗中已被广泛使用。抗菌素在体内的代谢作用可以通过在尿中化合物本身的低量回收(作为其代谢产物的对比)来说明，并且这一点已针对沙纳霉素(硫霉素)作出过说明。虽然已发现了对体内脱氢肽酶Ⅰ不敏感的1-位有取代的(通常是甲基基团)碳代青霉烯化合物，但到此为止发现的许多此类化合物缺少足够的活性。因此，十分需要寻找一种既具有沙纳霉素的良好活性又对体内脱氢肽酶Ⅰ耐受的碳代青霉烯抗菌素。许多碳代青霉烯化合物现在是已知的，一些公开在例如欧洲专利公开号126587，333175，442497，443883，508682和518558，欧洲专利公开号333175公开了其中具有硫代-吡咯烷基基团并且其环碳原子取代基通过亚烷基连接的化合物，其与本专利技术化合物的区别在于没有羰基基团连接。相反地，欧洲专利公开号126587中公开的化合物是羧酸的硫代-吡咯烷基β-内酰胺化合物。然而，被认为是本专利技术化合物最相关的先有技术是欧洲专利公开号508682和518558中表示的化合物，但这两篇文献均公开在本申请的优先权日之后。本专利技术化合物较其它先有技术的化合物具有显著的良好活性。这样，本专利技术化合物是式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯 其中R1表示氢原子或甲基;R2表示氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基A的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的链炔基或者Q不含季氮原子时，式-C(＝NH)R0基团，其中R0表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基;R3表示氢原子、阴离子或羧基保护基;以及Q表示式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)和(Q-ⅩⅢ) 其中R4表示氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基B基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;R5和R6分别选自未取代的具有1-6个碳原子的烷基和被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;或者R4和R5一起表示式-(CH2)m-基团，其中m是2或3;R7、R8、R9分别选自未取代的具有1-6个碳原子的烷基和被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;R10表示氢原子，氨基甲酰基，未取代的具有1-6个碳原子的烷基或被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;或者R7和R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-基团，其中p是0，1，2或3，q是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w是0或1，条件是(p+q+w)是2-6的整数;或者R7和R10一起表示式-(CH2)p′-(W)w′-(CH2)q′-基团，其中p′是0，1，2或3，q′是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w′是0或1;n是0或1;Z表示式(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)或(Z-Ⅷ); 其中R11和R12分别选自未取代的具有1-6个碳原子的烷基和被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;和R13、R14和R15分别选自氨基甲酰基，未取代的具有1-6个碳原子的烷基和被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;m1是0或1和n1是0，1或2，条件是(m1+n1)大于0;R16表示未取代的具有1-6个碳原子的烷基或被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的取代的烷基;R18表示未取代的具有1-6个碳原子的烷基或被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的烷基;X表示硫原子或式＞NR17基团，其中R17表示未取代的具有1-6个碳原子的烷基;n2是1或2;R19表示未取代的具有1-6个碳原子的烷基或被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;Y表示下式所示基团 R20、R21和R22分别选自氢原子和未取代的具有1-6个碳原子的烷基;或R20和R21或R20和R22一起表示式-(CH2)s-(W)w1-(CH2)t-基团，其中s是0，1，2或3，t是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和W′是0或1;R23和R24分别选自氢原子，卤原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，和被至少一个选自下述定义的取代基C的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基和氨基甲酰氧基;n3是1，2或3;R25表示氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基C的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基或具有2-6个碳原子的链炔基;R26表示氢原子，卤原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下术定义的取代基C的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基或氨基甲酰氧基;n4是0，1或2;p2是0或1;R27表示氢原子或未取代的具有1-6个碳原子的烷基;R28和R29分别选自氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，和被至少一个选自下述定义的取代基C的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;P3是1或2;R30表示氢原子、未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基D的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的链炔基，或式-C(＝NH)R33基团，其中R33表示氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基E的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，具有3-6个环碳原子的环烷基或其中环烷基部分具有3-6个环碳原子和烷基部分具有1-6个碳原子的环烷基烷基，R31表示氢原子、未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基F的基团取代的具有1-6个碳原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药物上或接受的盐或酯的制备方法：＊＊＊（Ⅰ）［其中：Ｒ↑［１］表示氢原子或甲基；Ｒ↑［２］表示氢原子，取代的或未取代的具有１－６个碳原子的烷基，具有２－６个碳原子的链烯基，具有２－６个碳原子的链炔基或者Ｑ不含季氮原子时，式－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ↑［０］基团，其中Ｒ↑［０］表示氢原子或具有１－６个碳原子的烷基；Ｒ↑［３］表示氢原子、阴离子或羧基保护基；以及Ｑ表示式（Ｑ－Ⅰ）、（Ｑ－Ⅱ）、（Ｑ－Ⅲ）、（Ｑ－Ⅳ）、（Ｑ－Ⅴ）、（Ｑ－Ⅵ）、（Ｑ－Ⅶ）、（Ｑ－Ⅷ）、（Ｑ－Ⅸ）、（Ｑ－Ⅹ）、（Ｑ－Ⅺ）、（Ｑ－Ⅻ）、和（Ｑ－ⅩⅢ）：＊＊＊（Ｑ－Ⅰ）＊＊＊（Ｑ－Ⅱ）＊＊＊（Ｑ－Ⅲ）＊＊＊（Ｑ－Ⅳ）＊＊＊（Ｑ－Ⅴ）＊＊＊（Ｑ－Ⅵ）＊＊＊（Ｑ－Ⅶ）＊＊＊（Ｑ－Ⅷ）＊＊＊（Ｑ－Ⅸ）＊＊＊（Ｑ－Ⅹ）＊＊＊（Ｑ－Ⅺ）＊＊＊（Ｑ－Ⅻ）＊＊＊（Ｑ－ⅩⅢ）其中：Ｒ↑［４］表示氢原子，取代的或未取代的具有１－６个碳原子的烷基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同并分别表示取代的或未取代的具有１－６个碳原子的烷基；或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起表示式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ－］基团，其中ｍ是２或３；Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］相同或不同并且分别表示取代的或未取代的具有１－６个碳原子的烷基；Ｒ↑［１０］表示氢原子，氨基甲酰基，或取代的或未取代的具有１－６个碳原子的烷基，或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］一起表示式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－（Ｗ）↓［ｗ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－基团，其中ｐ是０，１，２或３，ｑ是０，１，２或３，Ｗ表示氧或硫原子和ｗ是０或１，条件是（ｐ＋ｑ＋ｗ）是２－６的整数；或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［１０］一起表示式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ′］－（Ｗ）↓［ｗ′］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ′］－基团，其中ｐ′是０，１，２或３，ｑ′是０，１，２或３，Ｗ表示氧或硫原子和ｗ′是０或１；条件是（ｐ′＋ｑ′＋ｗ′）至少是１；ｎ是０或１；Ｚ表示式（Ｚ－Ⅰ）、（Ｚ－Ⅱ）、（Ｚ－Ⅲ）、（Ｚ－Ⅳ）、（Ｚ－Ⅴ）、（Ｚ－Ⅵ）、（Ｚ－Ⅶ）、或（Ｚ－Ⅷ）：＊＊＊（Ｚ－Ⅰ）＊＊＊（Ｚ－Ⅱ）＊＊＊（Ｚ－Ⅲ）＊＊＊（Ｚ－Ⅳ）＊＊＊（Ｚ－Ⅴ）＊＊＊（Ｚ－Ⅵ）＊＊＊（Ｚ－Ⅶ）＊＊＊（Ｚ－Ⅷ）其中：Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］相同或不同并且分别表示取代的或未取代的具有１－６个碳原子的烷基；和Ｒ↑…。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：川本勋，远藤六郎，宫内正雄，石川胜也，安田，大星哲，宇津井幸雄，渡边克彦，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]