吡嗪并吲哚制造技术

＊＊＊Ⅰ通式Ⅰ的新的吡嗪并吲哚及其药用酸加合盐，式中Ｒ↑［１］为氢，卤素，三氟甲基，低碳烷基，羟基或低碳烷氧基，Ｒ↑［２］为氢或卤素，Ｒ↑［３］为氢，低碳烷氧基或低碳烷硫基，当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］都不是氢时，Ｒ↑［３］只能是氢。这些化合物适用于治疗和预防中枢神经系统障碍；由于外伤、中风、神经变性疾病造成的神经损害；心血管障碍以及胃肠道障碍等疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡嗪并吲哚类化合物，特别是涉及通式Ⅰ的化合物及其药用酸加合盐。 式中R1代表氢，卤素，三氟甲基，低碳烷基，羟基或低碳烷氧基，R2代表氢或卤素，R3代表氢，低碳烷氧基或低碳烷硫基，前题是若R1和R2都不是氢时，R3只能是氢。这些化合物及其盐是新的，具有有价值的治疗性质的特点。尤其是它们适于治疗和预防中枢神经系统障碍，例如抑郁，两极紊乱，焦虑，睡眼和性障碍，精神病，精神分裂症，偏头疼和与头疼或其它疼痛有关的其它症状，个性障碍和强迫观念与行为的障碍，社会恐怖，恐慌障碍，精神器官障碍，儿童的精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆减退和行为症候，沉溺，肥胖，食欲过盛等;由于外伤，中风，神经变性性疾病造成的神经损害;心血管障碍，例如高血压，血栓病，中风等;以及胃肠道障碍，如胃肠道蠕动机能障碍。 本
技术实现思路
是通式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐本身，以及作为药用有效物质，含有通式Ⅰ化合物或其药用酸加合盐的药剂，这些药剂的制法，以及通式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐用于治疗或预防前述的疾病和障碍的用途，或者用于制造治疗这些疾病和障碍的药剂，以及制造上述式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐以及用于制造它们的合适的中间体。“低碳”一词系指最多为7碳的基团和化合物，优选是最多为4个碳原子。“烷基”一词系指直链或支链的饱和烃基，如甲基，乙基，异丙基或叔丁基。“烷氧基”一词系指经氧原子结合的烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基。“烷硫基”一词系指经一硫原子结合的烷基，如甲硫基或乙硫基。“卤素”系指F，Cl，Br和碘四种。“药用酸加合盐”一词包括与无机酸和有机酸生成的盐，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，丁二酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等等。所有熟悉该领域技术的人並对要转变成盐的酸性质加以考虑都很容易制备这类盐。式Ⅰ的优选化合物是R3为低碳烷氧基，尤其是其中R1为氢或卤素，R2为卤素。其它优选的化合物是R3为氢，R1和R2都是卤素。相当特别优选的化合物是9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚; 8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚; 9-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚; 9-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚; 9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。式Ⅰ的另一些化合物实例是8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚; 7-氯-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚; 8-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚; 本专利技术的式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐的制备是还原通式Ⅱ的化合物，如若需要，将得到的式Ⅰ化合物转变成药用酸加合盐。 式中R1，R2和R3的含义同上。该还原反应的进行优选用氢化铝锂或类似的还原剂如二硼烷等处理。反应于惰性溶剂如四氢呋喃中进行，温度是室温到沸腾温度，优选为沸腾温度。式Ⅰ化合物的药用酸加合盐可考虑的不仅是与无机酸形成的盐，也可与有机酸成盐。这样的盐的实例是盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，马来酸盐，乙酸盐，丁二酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等等。所有对本领域的技术熟悉的人都可按已知的方法制备这些盐。作为原料的各种化合物可以例如按照下述的反应流程图进行制取，每步反应后面加以说明。反应流程Ⅰ R11代表氢，卤素，三氟甲基，低碳烷基，羟基或低碳烷氧基，R21代表氢或卤素，Ra和Rb各代表低碳烷基。式Ⅲ的邻氨基苯甲酸与式Ⅳ的醇反应，得到式Ⅴ的相应酯。由式Ⅲ和Ⅳ化合物按常规方法可得到式Ⅴ的这些酯，例如参见Tetrahedron33，217(1977)或用类似的方法制备。式Ⅴ的酯用α-卤代羧酸烷酯例如α-溴代乙酸乙酯处理，得到式Ⅵ化合物。α-卤代羧酸烷酯可同时方便地作为试剂和溶剂，加入等摩尔量的碳酸盐如碳酸钾。该反应优选于温度大约20～80℃下进行，类似于Pr.RoySoc。148，(1958)的方法。然而，式Ⅵ化合物可先将式Ⅲ的邻氨基苯甲酸与甲醛反应转变成式Ⅶ化合物来制备，这个反应可方便地在反应条件下是惰性的溶剂中进行，例如低碳醇，优选为甲醇。然后，这样得到的式Ⅶ化合物与氰化合物如氰化钾在极性溶剂，优选为水中，在反应温度约60℃下转变成式Ⅷ化合物。用碱水溶液如氢氧化钠溶液处理式Ⅷ化合物，得到式Ⅸ化合物。该反应优选于大约100～120℃温度范围内进行。式Ⅸ化合物与醇反应可转变成式Ⅵ化合物，该方法对本领域技术人员是已知的。然而，式Ⅵ化合物也可将式Ⅹ的N-羧氨基苯甲酸酐与α-卤代乙酸乙酯例如与溴代乙酸乙酯于极性溶剂如DMSO中反应，然后与醇反应而制得。式Ⅵ化合物环合，得到式Ⅺ的吲哚。这些化合物是已知的，例如可见于J.HeterocyclicChem.16，221(1979)，或可用类似的方法制备。式Ⅺ的吲哚与烷化剂反应生成式Ⅻ化合物，例如与硫酸二烷酯或重氮甲烷反应。该反应在醇性溶剂，优选为甲醇于室温下进行。式Ⅻ与1，2-二溴乙烷反应生成式ⅩⅢ化合物。该反应在相转移催化条件下进行。该反应是在由水和水不混溶的有机溶剂构成的两相系统中在有强碱和相转移催化剂存在下搅拌进行的。方便地是用1，2-二溴乙烷既作溶剂又是反应试剂。作为强碱的例如用氢氧化钾或氢氧化钠是适宜的。可用通常的相转移催化剂。适宜的催化剂例如是氯化苄基三甲铵，溴化四丁基铵和类似的化合物。反应优选于大约20～80℃温度下进行。式ⅩⅢ化合物用氨环合，得到式Ⅱa化合物，即式Ⅱ中R3为低碳烷氧基的化合物，反应在热压釜中温度为80-100℃、优选为80℃下进行。反应流程Ⅱ R11，R21，Ra和Rb的意义同上。式ⅩⅣ的吲哚与1，2-二溴乙烷反应得到式ⅩⅤ化合物。该反应是在上述的相转移催化剂条件下进行，即与由式Ⅻ化合物制备式ⅩⅢ化合物的条件相同。式ⅩⅣ化合物是已知的，例如可见于Synthesis1985，186，或可用类似的方法制备。式ⅩⅤ化合物用氨环合得到式ⅩⅥ化合物。该反应在热压釜中于温度50-100℃、优选为80℃下进行。若式ⅩⅥ中R11和R21不是氢，则式Ⅱ的化合物R3为氢(根据定义R1和R2都不得是氢)，经还原则可按本专利技术制造出相应的式Ⅰ化合物。式ⅩⅥ化合物与硫代氰酸碱盐(例如硫氰酸钾)和溴于醇(例如甲醇)中反应得到式ⅩⅦ化合物。该反应在温度为-70℃到室温范围内进行，类似于在J.Am.Chem。Soc.82，2742(1960)中所述的方法。或ⅩⅦ化合物用碱(例如氧化化钠)于PH10-14和温度80-100℃范围内处理，得到式ⅩⅧ化合物。该反应在极性溶剂中，优选为水/醇混合液中进行。式ⅩⅧ化合物与烷化剂，例如与硫酸二烷酯或重氮甲烷反应，得到式Ⅱb中R3为低碳烷硫基的化合物。然而，式Ⅱb化合物也可由式ⅩⅠⅩ的3-巯基-2-吲哚羧酸制备。式ⅩⅠⅩ化合物与烷化剂例如硫酸二烷酯或重氮甲烷反应，得到式ⅩⅩ化合物。式ⅩⅩ化合物是已知的，例如见于J.Am.Chem.Soc.82，2742(1960)，或用类似的方法制备。式ⅩⅩ化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物及通式Ⅰ化合物的药用酸加合盐：＊＊＊Ⅰ式中Ｒ↑［１］代表氢，卤素，三氟甲基，低碳烷基，羟基或低碳烷氧基，Ｒ↑［２］代表氢或卤素，Ｒ↑［３］代表氢，低碳烷氧基或低碳烷硫基，若Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］都不是氢时，Ｒ↑［３］只能是氢。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M博斯，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]