药用气溶胶制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于吸入给药的气溶胶制剂，尤其涉及药用气溶胶制剂，它包含粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过抛射剂５％的极性共溶剂，该制剂基本上不含表面活性剂。还公开了治疗呼吸疾病的方法，它包括吸入服用有效量的如上定义的药用气溶胶制剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及供吸入给药用的气溶胶制剂。数十年前人们就已经知道用气溶胶给药了。气溶胶通常包含药物、一种或多种氯氟烃抛射剂和表面活性剂或溶剂，例如乙醇。药物中最常用的气溶胶抛射剂一直是11(CCl3F)和/或抛射剂114(CF2ClCF2Cl)与抛射剂12(CCl2F2)。但是现在人们认为这些抛射剂会引起同温层臭氧的分解，从而需要提供使用所谓“对臭氧友善”的抛射剂的药用气溶胶制剂。人们认为有一类抛射剂与常规的氟氯烃相比具有最小的臭氧贫化效应(Ozone-depleting effects)，该抛射剂包括碳氟化合物和含氢氟氯烃，采用该抛射剂的数种药物气溶胶制剂公开于例如EP0372777，WO091/04011，WO91/11173，WO91/11495和WO91/14422。上述申请都是关于给药用加压气溶胶的制备，并力图克服与新一类抛射剂的使用相关的问题，具体克服与制得的药用制剂稳定性相关的问题。上述申请均提出添加少量一种或多种辅剂甚至常规氯氟烃抛射剂，以使对臭氧的潜在破坏达到最小。所述辅剂的例子有醇类、烷烃、二甲醚、表面活性剂(包括氟化或非氟化的表面活性剂、羧酸、多乙氧化物)。因而，例如EP0372777要求将1，1，1，2-四氟乙烷与具有比1，1，1，2-四氟乙烷较高极性的共溶剂(例如醇或低级烷烃)和表面活性剂一起使用，以得到稳定的药粉制剂。它在第3页第7行具体地指出“业已发现，使用抛射剂134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和药物的二元混合物或者与常规表面活性剂(例如脱水山梨醇三油酸酯)联合使用并不能得到供具有适合加压吸入器用的性质的制剂”。本领域技术人员一般认为表面活性剂是气溶胶制剂的重要成分，不但需要它来减少药物的聚结而且需要它来润滑所用的阀门，从而确保阀门动作的恒定再现性和给药剂量的准确性。WO91/11173，WO91/11495和WO91/14422是关于包含药物和表面活性剂混合物的制剂，而WO91/04011则公开了一种药物气溶胶制剂，其中的粒状药物在用1，1，1，2-四氟乙烷处理之前就已预先涂覆以表面活性剂。我们现在惊异地发现，与上述情况相反，实际上不必靠在组成中使用表面活性剂或必须在用抛射剂处理前预处理就能够得到药物在碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷)中的满意分散。因此，本专利技术一方面提供一种药用气溶胶制剂，它包含粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过5重量%(以抛射剂为基准)的极性共溶剂，该制剂基本上不含表面活性剂。所谓“基本上不含表面活性剂”是指不含有明显量的表面活性剂的制剂，例如含量小于药物的0.0001重量%。粒状(例如微粉化的)药物的粒径应当在服用该气溶胶制剂时允许基本上所有药物吸入肺中，因此，应小于100微米，以小于20微米为好，1-10微米最好，例如1-5微米。本专利技术的可以气溶胶制剂形式给药的药物包括任何可用于吸入治疗的药物，它可以基本上不溶于所选抛射剂的形式存在。因此，适当的药物可选自，例如镇痛药，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡;潘生丁制剂，例如硫氮)酮;抗变态反应药，例如色甘酸盐，甲哌噻庚酮或耐多克米(nedocromil);抗感染药，例如头孢菌素，青霉素，链霉素，磺胺类药、四环素和戊烷脒;抗组胺药，例如，噻吡二胺;消炎药，例如，氯地米松，9-去氟肤轻松、丁地去炎松、蒂普旦(tipredane)、丙炎松或氟卡松(fluticasone);镇咳药，例如诺司卡品;支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、酚丙喘宁、福特尔(formoterol)、喘息定、异丙喘宁、苯福林、苯丙醇胺、吡丁醇、茶丙喘宁、哌喘定、舒喘宁、沙尔麦特(salmeterol)、叔丁喘宁、乙基喘息定、叔丁氯喘通、羟喘或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-己基]氨基]甲基]苯甲醇;利尿药，例如氨氯吡咪;抗胆碱药，例如，异丙托品、阿托品或乙东莨菪碱;激素，例如可的松、氢化可的松或强的松龙;黄嘌呤类，例如，氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱或治疗蛋白质和肽，例如胰岛素或高血糖素。对于本领域技术人员来说，显而易见，适当时上述药物可以以盐(例如碱金属盐或胺盐或酸加成盐)或酯(例如低级烷基酯)或溶剂化物(例如水合物)的形式使用，以使药物的活性和/或稳定性达到最佳和/或使药物在抛射剂中的溶解度达到最小。用本专利技术气溶胶制剂给药的优选的药物包括通过吸入治疗法治疗呼吸疾病(例如气喘)中所用的抗变态反应药、支气管扩张药和消炎类甾醇化合物，例如色甘酸盐(例如钠盐)、舒喘宁(例如游离碱或硫酸盐的形式)、沙尔麦特(例如羟基萘甲酸盐的形式)、叔丁喘尔(例如硫酸盐形式)、茶丙喘宁(例如盐酸盐形式)、氯地米松二丙酸酯。氟卡松丙酸酯或(-)-4-氨基-3，5-二氢-α-己基]氨基]甲基]苯甲醇。沙尔麦特、叔丁喘尔、氟卡松丙酸酯、氯地米松二丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物特别优选。本领域专业人员显而易见，必要时本专利技术气溶胶制剂可以包含两种或更多活性成分的组合。例如，含有两种活性成分(在常规抛射剂体系中)的气溶胶组合物已经被用于呼吸疾病(例如气喘)的治疗。因此，本专利技术进一步提供含有两种或多种粒状药物的本专利技术气溶胶制剂。药物可选自上述药物的适当组合。因而，支气管扩张药物的适当组合包括麻黄碱与噻菲林(thiophylline)、芬丙喘宁和异丙托品、乙基喘息定和苯福林气溶胶制剂。本专利技术优选的气溶胶制剂包含(a)有效量的粒状支气管扩张药，(b)有效量的粒状消炎药，最好是类甾醇消炎药，(c)碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂，(d)不超过5%(W/W，以抛射剂为基准计)的共溶剂。特别优选的气溶胶制剂含有支气管扩张药，例如舒喘宁(例如游离碱或硫酸盐形式)、沙尔麦特(例如羟基萘甲酸盐形式或喘息定，同时混有消失类甾醇，像氯地米松酯(例如二丙酸酯)或氟卡松酯(例如丙酸酯)。或者，气溶胶制剂可包含支气管扩张药和抗变态反应药，像色甘酸盐(例如钠盐)。喘息定与色甘酸钠;沙色麦特与氟卡松丙酸酯;或舒喘宁，氯地松二丙酸酯特别优选。最终的气溶胶制剂最好含有0.005-10%，0.005-5%W/W更好，特别是0.01-1.0%W/W(相对于制剂的总重)的药物。本专利技术所用的抛射剂可以是任何碳氟化合物或含氢氯氟烃或其混合物，它们应具有足够的蒸气压以便作为有效的抛射剂。抛射剂最好是药物的非溶剂。例如适当的抛射剂包括C1-4的含氢氯氟烃，例如CH2ClF，CClF2CHClF，CF3CHClF，CHF2CClF2，CHClFCHF2，CF3CH2Cl和CClF2CH3，C1-4的含氢碳氟化合物，例如CHF2CHF2，CF3CH2F，CHF2CH3和CF3CHFCF3;和过氟化碳例如CF3CF3和CF3CF2CF3。使用碳氟化合物或含氢氯氟烃的混合物时，它们可以是上述化合物或混合物(最好是二元混合物)与其它碳氟化合物或含氢氯氟烃(例如CHClF2，CH2F2和CF3CH3)的混合物。最好采用单一碳氟化合物或含氢氯氟烃作为抛射剂。特别优选作为抛射剂的是C1-4的含氢碳氟化合物，例如1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)。本专利技术制剂最好不含可引起同温层臭氧分解的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用气溶胶制剂，它包含粒状药物，碳氟化合物或含氢氟氯烃抛射剂和不超过抛射剂５％Ｗ／Ｗ的极性共溶剂，该制剂基本上不含表面活性剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA阿克赫斯特，AJ泰勒，DA怀亚特，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]