氯地米松气雾剂制造技术

本发明专利技术涉及通过吸入给药的气雾剂制剂，特别是一种药用气雾剂制剂，该制剂包含：（ａ）二丙酸氯地米松一水合物，所有水合物的粒度基本上均小于２０μｍ；（ｂ）除存在于所说一水合物晶体中水外，至少含有占制剂重量０．０１５％的水；和（ｃ）一种氟烃或含氢氯氟烃喷射剂。也描述了一种通过吸入有效量的所定义的药用气雾剂制剂，进行给药的治疗呼吸病的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含氯地米松酯药物组合物的改进或包含该酯的药物组合物。具体地讲，本专利技术涉及通过吸入二丙酸氯地米松进行给药的新的气雾剂制剂。二丙酸氯地米松是17α，21-二丙酸9α-氯-16β-甲基-1，4-孕甾二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮，并可用式(Ⅰ)表示。 已知式(Ⅰ)的皮质甾醇类具有局部抗炎活性，在英国专利第1047519号中，描述并要求了此化合物。业已发现治疗气喘病时，以由常规微粉法制得的干粉剂或含有小粒状此药物的气雾剂的形式给予该化合物是有效的。然而，由于含有无水二丙酸氯地米松的常规制剂在贮存时形成溶剂化物，已知其粒度会增大到不能透过支气管系统的程度。业已提出了许多可能解决此问题的技术方案，在含二丙酸氯地米松的干粉组合物中，已建议使用一水合物形式的二丙酸氯地米松来克服此问题(参见GB2107715);在气雾剂中，已建议使用微粉化的二丙酸氯地米松的溶剂化物，如氯氟烃的溶剂化物(参见GB1429184);使用乙酸乙酯溶剂化物(DE-3018550)，C5-8的烷烃溶剂化物(EP-0039369)，二异丙醚溶剂化物(EP-0172672)和C1-5醇溶剂化物(WO86/03750)。GB2076422公开了与低温步骤(5至-40℃)结合制备氯氟烃气雾剂的方法，也声称抑制晶体生长。已知在常规气雾剂中，水的存在会带来许多潜在的问题，而且，这些制剂维持基本无水是可以接受的，然而，在制备和贮存这类制剂期间，要严格地排除空气中的湿气以令人满意地得到含所说药物的气雾剂必然会使制备的难度增加，最终产品的总成本必然会提高。现在我们已经发现含二丙酸氯地米松和水的新颖的气雾剂制剂出乎意料地稳定。根据本发现的一个目的，我们提供了包含下述成分的气雾剂制剂(a)二丙酸氯地米松一水合物，所说一水合物粒度基本上均小于20μm;(b)除存在于所说一水合物晶体中的水外，占制剂重量至少0.015%的水，和(c)一种氟烃或含氢氯氟烃喷射剂。可采用本领域中的已知方法制备二丙酸氯地米松一水合物，如在GB2107715中公开的。可用常规方法来粉碎得一水合物晶体粒度，如用微粉化技术，其粒度应满足这样的要求，即用气雾剂制剂给药时，应能使所有的药物基本上全部吸入肺，理想的粒度在1-10μm范围，如1-5μm。最终气雾剂以制剂总重量计算，一般含二丙酸氯地米松一水合物0.005-10%，优选0.005-5%，最优选0.01-1.0%。根据本专利技术的气雾剂制剂至少含有占制剂重量0.015%(重量)(如0.015-0.1%)的水(存在于二丙酸氯地米松晶体的水除外)，优选至少0.02%，如0.025%(重量)或更多。令人惊奇地发现由微粉化的二丙酸氯地米松一水合物和氟烃或含氢氯氟烃喷射剂制得的基本无水的气雾剂制剂贮存时呈现出晶体生长的情形且是不能接受的。根据本专利技术的优选制剂除存在于二丙酸氯地米一水合物晶体内的水分外，还至少含0.026%(重量)的水，如0.026-0.08%。然而，正如本领域的技术人员所知道的那样，个别的氟烃和含氢氯氟烃喷射剂的水溶性是不相同的，并且根据本专利技术需要稳定该气雾剂加的最低量的水取决于所用的特定的喷射剂。因此，如包含二丙酸氯地米松和1，1，1，2-四氟乙烷作喷射剂时的气雾剂优选的含有至少为0.026%，例如0.03%-0.08%(重量)的加入水。而包括二丙酸氯地米松和以1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷作喷射剂的气雾剂含有至少为0.015%如0.02-0.05%(重量)的加入水。用于本专利技术的喷射剂可以是具有足够蒸气压来产生喷射作用的任何氟烃或含氢氯氟烃及其混合物。优选的喷射剂对二丙酸氯地米松一水合物是不溶的，适宜的喷射剂包括，例如C1-4含氢氯氟烃，如CH2ClF、CClF2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2Cl和CClF2CH3;C1-4含氢氟烃，如CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3和CF3CHFCF3;和全氟烃，如CF3CF3和CF3CF2CF3。如用氟烃或含氢氯氟烃混合物，则可以是上述定义的烃或混合物，同其他氟烃或含氢氯氟烃如CHClF2、CF2F2和CF3CF3所组成的混合物，优选二元混合物。优选用一种氟烃或含氢氯氟烃作喷射剂。特别优选的喷射剂是C1-4含氢氟烃如1，1，1，2-四氟乙烷CF3CFH2和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CF2CF3)。理想地，本专利技术的制剂不含引起同温层臭氧降解的成分。具体讲，最好是基本上无氯氟烃尤其如CCl3F、CCl2F2和CF3CCl3不含氢氯氟烃。此处使用的“基本上无”意指以氟烃或含氢氯氟烃喷射剂计低于1%(重量)，最好低于0.5%，例如0.1%或小于0.1%。此喷射剂可任意含极性或/和沸点比喷射剂高的助剂。可使用的极性助剂包括(如C2-6)脂肪醇和多元醇如乙醇、异丙醇和丙二醇，优选的是乙醇。一般而言，仅有少量的助剂(如0.05%-3.0%，W/W)是为了提高此分散体的稳定性，如用量超过5%(W/W)则会有溶解药物的趋势。根据本专利技术的制剂，极性助剂的优选含量为低于1%W/W，如约0.1%W/W。然而，本专利技术的制剂优选的是基本上不含极性助剂，尤其不含乙醇。适宜的挥发性助剂包括如丙烷、正丁醇、异丁烷、戊烷和异戊烷的饱和烃及如二甲醚的烷醚。一般而言，高达50%W/W喷射剂可以包含一种挥发性助剂，如1-30%W/W的挥发性C1-6饱和烃。根据本专利技术的气雾剂可任意含有一种或多种表面活性剂，此类表面活性剂必须是在经吸入给药后生理学上可以接受的，如油酸、脱水山梨糖醇三油酸酯(spanR85)、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、天然卵磷脂、油烯基聚氧乙烯(2)醚、硬脂酸基聚氧乙烯(2)醚、月桂酸基聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糖酯油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、十六烷醇、十八烷醇、聚乙二醇400、氯化十六烷基吡啶鎓、氯化甲烃锭(benzalkonium chloride)、橄榄油、单月桂酸甘油酯、玉米油、棉籽油和向日葵籽油均适宜用作表面活性剂。如有必要，此类表面活性剂可以涂覆于二丙酸氯地米松一水合物颗粒表面的形式并入气雾剂中。此时，使用在真正的非极性的溶剂中具有适当溶解度的实际上为非离子表面活性剂通常是有利的，这是因为这有利于用表面活性剂的非极性溶剂溶液对药物颗粒进行涂覆，药物在非极性溶剂中的溶解度是有限的或很小的。根据本专利技术的更进一步的目的，用下述方法制备本专利技术的气雾剂用如卵磷脂表面活性剂的真正的非极性的溶剂(一种如异戊烷的低级烷烃或一种如三氯氟甲烷的氯氟烷)溶液浆化微粉化的二丙酸氯地米松一水合物，任意均化此浆料(如超声处理)、除去溶剂和如有必要同时和/或依次对所得固形饼进行粉碎。并且在适宜的雾化器中把按此获得的表面涂覆有表面活性剂的粒状药物分散在所选择的喷射剂中，如在超声处理的协助下。为了共溶剂的溶解效果最低并由此提高该分散体系的稳定性，在经涂覆的溶剂化物和喷射剂合并后可优选地加入一些共溶剂。用于涂覆药物粒状表面活性剂的量相对药物而言，理想范本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用气雾剂制剂，包含：（ａ）二丙酸氯地米松一水合物，所说一水合物粒度基本上均小于２０μｍ；（ｂ）除所说一水合物晶体中的水外，占制剂重量至少０．０１５％的水；和（ｃ）一种氟烃或含氢氯氟烃喷射剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PJ尼尔，AJ泰勒，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]