嘧啶化合物制造技术

＊＊＊（Ⅱ）＊＊＊（Ⅲ）通式（Ⅱ）或（Ⅲ）所示的嘧啶衍生物及其盐，具有选择性的乙酰胆碱酯酶阻害作用和选择性的Ａ型单胺氧化酶阻害作用。是极其有用的抗忧郁症药物和老年性痴呆治疗药。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明 本专利技术涉及作为抗忧郁药及老年性痴呆症治疗药物的嘧啶衍生物及其盐，其同时具有优异选择性的乙酰胆碱酯酶阻碍作用和选择性的A型单胺氧化酶阻碍作用。 老年性痴呆症，是由于脑内乙酰胆缺乏引起的，研究乙酰胆碱酯酶阻碍剂，例如已经公开了作为抗痴呆症使用的化合物，如特开昭64-79151中的1-苄基-4-甲基哌啶等，特开平3-173867(US5177087)中1-苄基-4-哌啶等。但是，由于老年性痴呆症通常伴随有忧郁，性欲低下等症状，因此，仅仅由乙酰胆碱阻碍剂不能充分改善老年性痴呆症的各种症状。另一方面，忧郁症与单胺(降肾上腺素，血清素)有关，作为具有阻碍A型单胺氧化酶作用的抗忧郁药，已经如公开在特开昭57-203072(US4450162)中的4-(4-氰基苯胺基)-5，6-二氢-7H-环戊嘧啶。 本专利技术者们为了开发同时具有选择性的乙酰胆碱酯酶阻碍作用和A型单胺氧化酶阻碍作用，从而具更加改善的治疗老年性痴呆症的效果的药物，进行了长期不懈的研究，发现具有特定结构的嘧啶衍生物具有针对两种酶的选择性的阻碍作用，因而完成了本专利技术。 本专利技术为通式(Ⅰ)所示的嘧啶衍生物及其盐。 [式中，R1及R2分别表示氢原子，卤原子，氨基，硝基，烷基，低级烷氧基或低级烷氧羰基，或者R1和R2一起形成表示亚烷基，在该烷基及亚烷基，可以被卤原子，羟原子，低级烷氧基，低级链烯氧基，芳氧基，芳烷基氧基或酰氧基取代。 R3表示芳烷基或杂芳环-烷基，该芳烷基的芳基部分及杂芳环-烷基的杂芳环部分，可以被卤原子，氨基，烷醇氨基，氰基，硝基，羟基，低级烷基，低级烷氧基，芳烷基氧基，亚烷基二氧基，卤代低级烷基或卤代低级烷氧基取代。 R4表示氢原子或酰基。 R5表示氢原子，羟基或低级烷氧基。 A表示 或 其中，R6表示氢原子，卤原子，低级烷基或低级烷氧基，X表示-CH＝、-CH＝CH-(CH2)P-、-CH2-或-CH2CH2-(CH2)p-，Y表示＝CH-(CH2)p-，-CH2-(CH2)p-，单键或双键，P表示0或1。 另外， 表示单键或双键， 表示双键或X表示-CH＝或Y表示双键时，R5不存在] 上述式(Ⅰ)，大致包含如下的式(Ⅱ)及式(Ⅲ)的化合物。 (Ⅱ) (Ⅲ) (式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y及-与前述定义相同)。 作为R1及R2的卤原子，可以举出氟，氯，溴，碘;作为烷基，可以举出甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基之类的C1-10直链及支链烷基;作为低级烷氧基，可以举出甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基之类的C1-4直链或支链低级烷氧基;作为低级烷氧羰基，可以举出甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基之类的C2-5烷氧羰基;作为R1和R2一起形成的烷撑，可以举出三甲撑，1-，2-或3-甲基三甲撑，1，2-二甲基三甲撑，2，2-二甲基三甲撑，1，3-二甲基三甲撑，四甲撑，1-或2-甲基四甲撑，1，2-二甲基四甲撑之类的C3-6直链或支链烷撑。 上述烷基及亚烷基可以有取代基，作为该取代基，可以举出氟，氯，溴，碘之类的卤原子;羟基;甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基之类的C1-4直链或支链低级烷氧基;烯丙氧基、2-丁烯氢基之类的C3-4链烯氧基;苯氧基，萘氧基之类的芳氧基;苄氧基，苯乙基氧基之类的芳烷基氧基，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，异戊酰氧基，三甲基乙酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基，辛酰氧基，壬酰氧基，癸酰氧基之类的C1-10脂族酰氧基;苯基乙酰氧基，肉桂酰氧基之类的芳脂族酰氧基;苯酰氧基，萘酰氧基之类的芳族酰氧基。 R1和R2的优选基因，为氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-7直链或支链烷基及三甲撑，四甲撑，2，2-二甲基三甲撑。作为具有取代基的基因，是羟甲基，氟甲基，氯甲基，溴甲基，甲氧基甲基，苯氧基甲基，苄氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，苯酰氧基甲基，1-或2-羟基乙基，1-或二-氟乙基，1-或3-羟基三甲撑，1-或3-氟三甲撑，1-或3-氯三甲撑，1-或3-溴三甲撑，1-或3-甲氧基三甲撑，1-或3-苯氧基三甲撑，1-或3-乙酰氧基三甲撑，1，3-二羟基三甲撑及1，3-二氟三甲撑。特别地，R1和R2的优选基，是氢原子，氟原子，氯，溴原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，三甲撑基，2，2-二甲基三甲撑基，作为具有取代基的基因，是羟甲基，氟甲基，甲氧基甲基，乙酰氧基甲基，1-或3-羟基三甲撑，1-或3-氟三甲撑，1-或3-甲氧基三甲撑，1-或3-乙酰氧三甲撑及1，3-二氟三甲撑。特别地，优选R1及R2一起形成三甲撑或四甲撑，或者一个是C1-4烷基，另一个是氢原子，氯原子或C1-4烷基，最优选R1和R2一起形成三甲撑基，或者，R1是C1-4烷基，R2是氢原子或C1-4烷基。 作为R3的芳烷基，可以举出苄基，苯乙基，仲苯乙基，苯丙基，苯丁基，萘甲基，二苯基甲基之类的芳基C1-4烷基;杂芳环-烷基，可以举出噻嗯甲基，噻嗯乙基，噻嗯丙基，噻嗯丁基，呋喃甲基，吡啶甲基，嘧啶甲基，噻唑甲基;噁唑甲基，咪唑甲基，2-苯并噻唑甲基，2-苯异噁唑甲基，2-苯并咪唑甲基之类的杂芳环-C1-4烷基。上述芳烷基的芳基部分及杂芳环-烷基的杂环芳环部分可以有取代基，作为该取代基，可以举出氟，氯，溴，碘之类的卤原子;甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基之类的C1-4直链或支链低级烷基;甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基之类的C1-4直链或支链低级烷氧基;苄氧基，苯乙基氧基，萘基甲氧基之类的芳烷基氧基;甲撑二氧基，乙撑二氧基之类的烷撑二氧基;氨基;甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基之类的C1-4烷酰氨基;硝基;氰基;羟基;氟甲基，氯甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，4-氟丁基之类的C1-4卤代低级烷基;氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，2-溴乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基之类的C1-4的卤代低级烷氧基。 R3的优选基因，为苄基，仲苯乙基，氟苄基，甲氧基苄基，乙撑二氧基苄基，羟苄基，氯苄基，甲苄基，三氟甲苄基，氨基苄基，乙酰氨基苄基，硝基苄基，氰基苄基，二苯甲基，二(4-氟苯基)甲基，噻嗯甲基，呋喃甲基，吡啶甲基，甲基吡啶甲基及嘧啶甲基。R3特别优选的基因，为苄基，仲苯乙基，2-，3-或4-氟苄基，2-，3-或4-氯苄基，2-，3-或4-甲氧基苄基，2-，3-或4-氰基苄基，2-，3-或4-硝基苄基，2-噻嗯甲基，2-呋喃甲基，2-吡啶甲基及6-甲基-2-吡啶甲基。 作为R4的酰基，可以举出甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，三甲基乙酰基，庚酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基之类的C1-10脂族本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的嘧啶衍生物及其盐，＊＊＊（Ⅰ）［式中，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］分别表示氢原子，卤原子，氨基，硝基，烷基，低级烷氧基或低级烷氧羰基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成表示亚烷基，在该烷基及亚烷基，可以被卤原子，羟原子，低级烷氧基，低级链烯氧基，芳氧基，芳烷基氧基或酰氧基取代。Ｒ↑［３］表示芳烷基或杂芳环－烷基，该芳烷基的芳基部分及杂芳环－烷基的杂芳环部分，可以被卤原子，氨基，烷醇氨基，氰基，硝基，羟基，低级烷基，低级烷氧基，芳烷基氧基，亚烷基二氧基，卤代低级烷基或卤代低级烷氧基取代。Ｒ↑［４］表示氢原子或酰基。Ｒ↑［５］表示氢原子，羟基或低级烷氧基。Ａ表示＊＊＊或＊＊＊其中，Ｒ↑［６］表示氢原子，卤原子，低级烷基或低级烷氧基，Ｘ表示－ＣＨ＝、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）Ｐ－、－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，Ｙ表示＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，单键或双键，Ｐ表示０或１。另外，＊表示单键或双键，＊表示双键或Ｘ表示－ＣＨ＝或Ｙ表示双键时，Ｒ↑［５］不存在］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：村富美夫，黑木良明，藤原宽，安平次重治，
申请(专利权)人：宇部兴产株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]