新型哌啶衍生物及其制备方法技术

＊＊＊（Ⅰ）一种化学式（Ⅰ）的化合物，其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］各分别代表低级烷基、低级烷氧基或卤原子，或该化合物的可药用盐，其可用作抗抑郁治疗或脑血管损伤后并发症治疗的药物组合物的活性组分。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型的具有有效药物活性(诸如抗抑郁及抗局部缺血活性)的哌啶衍生物及其制备方法。近来，已研制出越来越多数量的用于治疗由大脑机能障碍或大脑器官失调(包括神智紊乱、失去记忆、智力障碍及各种类型痴呆)引起的病态或疾病的药物。这些药物的实例包括神智紊乱缓解剂、精神病治疗剂、抗痴呆剂等等。本专利技术者已研制出并公开了有效治疗老年性疾呆症的氨基甲酰基吡咯烷酮衍生物(EP-A-0304330)和具有精神病治疗活性的四氢吡啶衍生物(EP-A-0445701)。为了开发具有以下性能的新型化合物，本专利技术者做了持续而深入的研究工作(1)抗血清素再摄入的有效抑制活性;(2)抑制或阻滞神经细胞延迟坏死的有效能力;及(3)少量或微量的酶诱导。这些性能将在下面详细解释。(1)能够抑制血清素摄入的化合物表现出抗抑郁活性的现象是公知的(J.Clin.Psychiatry，553，March 1992)。因此，诸如丙咪嗪和阿米替林的某些已知抗抑郁剂能够通过神经终器抑制由中枢神经系统含血清素神经末端释放的血清素的再摄入起决定作用的胺的抽唧，从而提高突触开口内血清素的深度。(2)大脑局部缺血是在脑体中存在的极高程度的局部贫血现象。处于局部缺血状态下的大脑组织常常导致机能障碍，且若这种状态持续下去会使细胞发生变性并坏死。(3)在药物临床治疗过程中，观察到服药后肝增重。这是因为在肝微粒体内含有一系列参加药物代谢酶的光滑表面内质网(SER)的数量增加所致。因此，服用药物可激发酶活性，其可导致诱发酶对药物的代谢并缩短该药物发挥其作用的时间。酶的诱导与药物的药理及化学结构特征间的关系尚无解释。考虑到上述情况，本专利技术者做了深入的研究并发现某些哌啶衍生物具有上面提到的理想性能，即(1)对血清素再摄入的有效的抑制活性;及(2)抑制或阻滞神经细胞延迟坏死的有效能力，及(3)少量或微量的酶诱导。因此，本专利技术提供一种化学式(Ⅰ)的化合物 其中X1和X2各自分别代表低级烷基、低级烷氧基或卤素、或该化合物的可药用盐。本专利技术的该化合物可通过(例如)以下步骤构成的方法来制备(1)还原化学式(b)的化合物 其中X1、X2定义如上，而R代表氨基保护基团，或(2)在有酸(诸如路易斯酸、三氟乙酸等等)存在下，使化学式(c′)的化合物(其中X1、X2及R定义 如上)与诸如Et3SiH的三烷基硅烷反应，且若有必要，去保护获得化学式(d)的化合物 其中X1和X2定义如上，然后使此化合物与1-｛3-(氯丙基)氨基甲酰基｝-2-氧代吡咯烷反应，获得化学式(Ⅰ)的最终化合物。相应地，本专利技术的另一目的是提供一用来制备化学式(Ⅰ)化合物的方法。包括有化学式(Ⅰ)的化合物及其可药用盐的本专利技术的化合物对于治疗抑郁病、痴呆及脑血管障碍后发效应极为有效，且当长期持续用药时，治疗的药物活性几乎不减弱或仅仅略微减弱。本专利技术的化合物尤其显示了对由大脑局部缺血造成的神经元细胞坏死的极好的抑制活性以及极好的抗抑郁活性。对本专利技术来说，如本文所公开及权利要求所述，下面的术语定义如下。术语“低级烷基”指直链或支链的C1-C6烷基基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基等。术语“低级烷氧基”指直链或支链C1-C6烷氧基团，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等等。卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。可药用盐的实例为与诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸形成的那些盐;或为与诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、草酸等等有机酸形成的那些盐。优选与草酸及马来酸形成的那些盐。虽然可用本领域已知的任意方法制备本专利技术的化合物，如下说明的方法则是优选的。 其中X1、X2及R定义如前。(1)通过在有碱存在的适宜溶剂中使化合物a与一适当的试剂反应来保护化合物a的四氢吡啶基团上的氨基而使化合物a转化为化合物b。这一反应在10-150℃下，优选在接近室温下进行1-20小时，较佳进行1-3小时。适宜溶剂的实例包括有机溶剂，例如诸如甲醇、乙醇等的醇;诸如二乙醚、四氢呋喃等的醚;二甲基甲酰胺;乙腈;二氯甲烷等等。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、吡啶、三乙胺等等。对本专利技术来说，任意符合可通过非催化还原的方法被脱除的条件的常规的氨基保护基都适用。这类氨基保护基的实例包括酰基衍生物，诸如苯甲酰基、乙酰基、甲酰基、三氟乙酰基等等;尿烷类衍生物，诸如苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基等等;及烷基衍生物，诸如烯丙基、苄基、三苯甲基、四氢吡喃基等等。尤其优选的是叔丁氧羰基。(2)最好在有催化剂存在条件下使化合物b在适当有机溶剂中加以氢化，生成化合物c。此反应在10-150℃下，最好在接近室温下进行。在此反应中，可使用如上述步骤(1)中说明的那些类似有机溶剂。用于氢化的常用催化剂都适用，诸如铂、铁、镍、铜等金属的氧化物或硫化物。对本专利技术来说，尤其优选氧化铂。(3)采用惯用的方法在有三氟乙酸酯/茴香醚存在下使化合物c去保护，获得化合物d。该反应在10-100℃下，最好在接近室温下进行。任选地，化合物d可由如下来合成。 在有路易斯酸(诸如AlCl3)存在的适当溶剂中通过使化合物c′(根据日本专利公开说明书(己审查)5266/1970中所提出的方法制备)，与一三烷基硅烷(诸如Et3SiH)作用而先将c′转化成化合物c，反应在-50-150℃下进行，最好在介于冰冷温度和近室温之间的温度下进行，在同样条件下将所得化合物c-进一步加热而生成化合物d。在此方法中，类似于前面步骤(1)中说明的那些有机溶剂和碱都适用。(4)在有碱存在下于适当溶剂中使化合物d与1-｛(3-氯丙基)氨基甲酰基｝-2-氧代吡咯烷反应，生成化合物(Ⅰ)。这一反应在50-300℃下，最好在90-120℃下进行1-20小时，较佳进行5-8小时。在本反应中可用的适当溶剂与步骤(1)中所用者类似。在本反应中优选二甲基甲酰胺。碱的实例包括碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、吡啶、三乙胺等等。在本方法中，碳酸钾为最佳。本专利技术的化合物可以口服或肠胃外给药的方式施用于人体或动物体。对口服来说，可将其配制成普通的固体制剂，诸如片剂、粉剂、胶囊、粒剂等等;水或油悬浮剂;液体制剂，诸如糖浆、酏剂等等。对肠胃外用药来说，可将本专利技术的化合物配制成注射用的水性或油性悬浮剂。制备药品时，可使用常规的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳剂、悬浮剂或类似配剂，还可包括其它添加剂，诸如保存剂、稳定剂或类似配剂。虽然本专利技术化合物的适当日剂量随用药途径、年令、体重及所处置的具体病人和具体病症的状况而变，对成人来说，口服用药的日剂量通常可变化于5-1000mg之间，最好为20-200mg，肠胃外用药为1-500mg，最好为5-50mg。该日剂量可分1-5次给用。给出下面的实施例用来进一步说明本专利技术而不能认为是对本专利技术范围的限定。用于实施例中的缩写形式意义如下Boc＝叔丁氧羰基;而DMF＝N，N-二甲基甲酰胺。实施例11--2-氧代吡咯烷(Ⅰ) (1)4-(3，4-二氯苯基)-1-叔丁氧羰基-1，3，6-四氢吡啶 2在室温下将13ml于二氯甲烷中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］各分别代表低级烷基、低级烷氧基或卤素，或该化合物的一种可药用盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松村宏，矢野利定，桥诘浩，伊比井信广，盐见辉雄，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]