具有抗缩胆囊素活性的氨基酸衍生物制造技术

＊＊＊ （１） 公开了式（１）代表的化合物和其药用盐：其中，ｍ为１－３的整数；ｎ为０－１的整数； Ａ代表ＣＨ或氮原子，并与键合在羰基上的氮原子一起形成哌啶环或哌嗪环； Ｒ↓［１］独立地代表Ｃ↓［１－４］烷基；Ｃ↓［３－８］环烷基；取代或未取代的苯基；或吡啶基；或两个Ｒ↓［１］和它们键合的＞ＣＨ－基团一起形成二苯并［ａ，ｄ］环庚烯基或芴基； Ｒ↓［２］代表被羧基或取代羧基取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、＊唑基、三唑基，或膦酰基吡啶基；及 Ｒ↓［３］代表取代或未取代的吡哚基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为丝氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的衍生物的化合物，特别是对缩胆囊素(CCK)受体具有强的选择性竞争抑制活性的化合物。CCK是一种肽消化道激素，它由于食物中所含蛋白质和脂肪的降解产物而从十二指肠的粘膜上皮释放到血液中。已知其显示的生理作用包括与受体结合的结果使胆囊收缩并刺激胰酶的分泌。现已清楚，CCK还存在于脑和中枢神经系统的其它部位中。例如认识到CCK是一种具有神经递质作用及消化道激素作用的脑肠肽激素。据报导其作用的实例包括促进胰外分泌、促进胆囊收缩、促进肠蠕动、抑制小肠吸收和增加胃酸分泌。可从组织中分离到如CCK58、CCK39、CCK33和CCK8的肽。这些肽的结构与另一消化道激素胃素的C—末端氨基酸残基具有共同特征。最近，关于CCK和CCK受体的研究结果已表明存在CCK—A形式的外周受体和CCK—B形式的中枢受体。已报导了关于竞争性抑制这些受体的物质的各种生理活性。例如，已知竞争性抑制CCK—A受体的物质具有抑制胰外分泌作用、抑制胆囊收缩作用、促进胃排空作用和抑制肠运动作用，而已知竞争性抑制CCK—B受体的物质具有抗溃疡作用。因此，竞争性抑制CCK受体的物质可用于治疗下列疾病，如胰腺炎、胰腺癌、消化性溃疡、胆囊功能不良和结肠炎(日本未审查专利公开62—181246、日本未审查专利公开63—201156、日本未审查专利公开2—111774等)。特别是，因为这些物质对胰腺具有刺激胰酶分泌的重要作用，CCK介导的受体结合很可能是急性胰腺炎发生和发展的因素之一。因此，预计竞争性抑制CCK受体的药物在胰腺炎治疗中有用。基于此，已报导了各种特异性竞争性抑制CCK受体的化合物，它们的临床应用已引起人们的很大关注。例如，竞争性抑制CCK—A受体的物质，谷氨酸衍生物CR—1505(Loxiglumide，日本未审查专利公开181246)和苯并二氮杂_衍生物FK—480(日本未审查专利公开2—111774)被认为是有用的胰腺炎治疗药。本专利技术的目的是提供对CCK具有强抑制活性且对CCK—A受体具有选择性竞争抑制作用的丝氨酸、天冬氨酸或谷氨酸衍生物。即、本专利技术目的是提供一种丝氨酸、天冬氨酸或谷氨酸的衍生物，它是CCK受体的有效的竞争性抑制剂，其药物产品形式对预防和治疗胰腺炎、胰腺癌、十二指肠溃疡、结肠炎、胆囊功能不良等具有有用的新作用。因此，本专利技术提供下式(1)代表的氨基酸衍生物及其药用盐 其中，m为1—3的整数；n为0—1的整数；A代表CH或氮原子，并与键合在羰基上的氮原子一起形成哌啶环或哌嗪环；R1独立地代表C1—4直链或支链烷基；C3—8环烷基；被卤原子或C1—4烷氧基取代或未取代的苯基；或吡啶基；或两个R1和与它们键合的＞CH—基团一起形成二苯并环庚烯基或芴基；R2代表被羧基或取代羧基取代的苯基；被羧基或取代羧基取代的吡啶基，被羧基或取代羧基取代的吡嗪基，被羧基或取代羧基取代的噁唑基，被一个或两个羧基或取代羧基取代的三唑基，或膦酰基吡啶基；及R3代表被选自卤原子、羟基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基的取代基取代或未取代的吲哚基。上述通式(1)的化合物是如下式(2)所示的丝氨酸的衍生物 下式(3)所示的天冬氨酸的衍生物 或下式(4)所示的谷氨酸的衍生物 因此，通式(1)化合物的基本骨架用下式代表 因为本专利技术化合物在其基本骨架的第2位有不对称碳原子，所以得到其外消旋化合物或对映体形式。在上述通式(1)中A为CH时，A与N一起代表哌啶环。或者，当A为N原子时，A与N一起代表哌嗪环。R1为苯基时，这些环组成下列基团 对本专利技术的目的而言特别优选这些基团。除上述苯基外，R1优选为C1—4直链和支链烷基如丁基和异丙基，或环烷基如环己基。取代苯基的实例为被卤原子或C1—4烷氧基取代的苯基，优选被氟原子或甲氧基取代的苯基。吡啶基可以是被取代的。二苯并环庚烯基或芴基也可以被取代。带有这些基团的起始物的实例见随后描述的制备例中。在本专利技术的一种实施方案中，R2是连接于从丝氨酸的—OH基转化而来的硫基(—S—)上的基团。天冬氨酸的β—羧基和谷氨酸的γ—羧基经还原也可以转化为—CH2OH，该羟基可依与丝氨酸的—OH基相同的方式转化为硫基(—S—)。在本专利技术的另一实施方案中，丝氨酸的末端羟基参与三唑基的形成并被取代，三唑基是R2的实例之一。天冬氨酸的β—羧基和谷氨酸的γ羧基经还原转化为—CH2OH，该羟基与丝氨酸的羟基相同的方法参与三唑基的形成而被取代。此时，因为增加了一个—CH2基团，从天冬氨酸衍生的式(1)化合物的m为2，从谷氨酸衍生的式(1)化合物的m为3，另外，当m为2或3时，此化合物是上述羟基被羧基吡啶基硫基取代的天冬氨酸和谷氨酸的衍生物。天冬氨酸和谷氨酸的β和γ—羧基通过与异氰基乙酸甲酯直接反应转化成4—甲氧羰基噁唑—5—基后，它们被转化成羧基噁唑基，这是R2基团的实例之一。此时形成的天冬氨酸和谷氨酸衍生物式(1)化合物中，m分别为1或2。根据本专利技术的另一实施方案，R3为吲哚基，特别是吲哚—2—基。吲哚基团的取代基的实例包括卤原子、羟基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基。卤原子优选氯原子，烷氧基优选甲氧基。根据本专利技术的一种实施方案，式(1)中m为1，n为1，A、R1、R2和R3如下所示。表1化合物RS异构体AR1R2R31-6 RN 2-6 RCH 同上 同上 同上3-2 RN同上 同上 4 RN同上5 RN同上 6-2 RN同上 同上7-4 RN 同上 表1(续)化合物RS异构体No.AR1R2R38-5RN 9-3RN同上10-4RN 同上11-4SN 同上 同上12-2RN同上 同上 13-4RNCH3- 同上 14-5RNC4H9- 同上 同上15-4RN(CH3)2CH- 同上 同上表1(续)化合物RS异构体A R1R2R316-5RN17-3RN同上18-5RN 同上19-5RN 同上 同上20-2RCH 同上 21-2RCH 同上 同上 22-4RN同上1-5 RN同上 同上实施例1(5)根据本专利技术的另一实施方案，A为N原子，R1为苯基，n为O，R3为 m和R2如下表所示。 在本专利技术化合物的制备中，使用下式代表的丝氨酸衍生物N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸作为起始化合物 其中Boc代表叔丁氧羰基，R11代表四氧吡喃基，m代表1。天冬氨酸和谷氨酸衍生物N—叔丁氧羰基—L—天冬氨酸β—苄酯(式(6)中m代表1)和N—叔丁氧羰基—L—谷氨酸γ苄酯(式(6)中m为2)用作起始化合物。这些化合物在市场上可以得到。 其中Bz代表苄基，m为1或2。1，α—羧基的酰胺化步骤(第1步)上述式(5)或(6)的化合物与下式(7)代表的化合物反应 (其中A和R1同式(1)化合物中的A和R1)得到下式(8)代表的化合物 (其中R11代表四氢吡喃基，n为1)，或下式(9)代表的化合物 (其中Bz代表苄基、m为1或2)。即，化合物(8)为丝氨酸衍生的化合物，而化合物(9)为天冬氨酸衍生的化合物(m＝1)或谷氨酸衍生的化合物(m＝2)。2，末端羟基、β—羧基和γ—羧基的修饰(第2步)(1)当式(8)化合物水解时，—OR11转化本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（１）代表的氨基酸衍生物及其药用盐：＊＊＊ （１）其中，ｍ为１－３的整数；ｎ为０－１的整数；Ａ代表ＣＨ或氮原子，并与键合在羰基上的氮原子一起形成哌啶环或哌嗪环；Ｒ↓［１］独立地代表Ｃ↓［１－４］直链或支链烷基；Ｃ ↓［３－８］环烷基；被卤原子或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代或未取代的苯基；或吡啶基；或两个Ｒ↓［１］和与它们键合的＞ＣＨ－基团一起形成二苯并［ａ，ｄ］环庚烯基或芴基；Ｒ↓［２］代表被羧基或取代羧基取代的苯基；被羧基或取代羧基取代的吡啶基，被 羧基或取代羧基取代的吡嗪基，被羧基或取代羧基取代的＊唑基、被一个或两个羧基或取代羧基取代的三唑基，或膦酰基吡啶基；及Ｒ↓［３］代表被选自卤原子、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和甲氧羰基乙基的取代基取代或未取代的吲哚基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小川正志，森田正，松田圣，饭渊宣弘，城所晋平，
申请(专利权)人：东菱药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]