＊＊＊ （Ⅰ） 公开了式（Ⅰ）所示的化合物，式中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各代表氢或羟基保护基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起代表羟基保护基，Ｒ↓［３］代表ＣＨ↓［３］Ｏ－或ＣＨ↓［３］ＮＨ－。这些化合物具有很强的抑制癌细胞增殖的作用，可期望用作制癌剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的5，6，7，9-四氢-1，2，3-三甲氧基-9-氧代苯并庚搭烯衍生物，更具体地讲，涉及下式所示的化合物和它们的盐以及它们的制备方法和它们作为抗肿瘤剂的应用 式中R1和R2各代表氢或羟基保护基，或R1和R2一起代表羟基保护基，R3代表CH3O-或CH3NH-。已经知道，下二式分别所表示的秋水仙碱和N-甲基秋水仙裂碱氨化物对癌细胞、痛风等具有药理作用 然而，上述秋水仙碱和N-甲基秋水仙裂碱氨化物具有强毒性，制癌作用不够强，因此，不能提供实际的药物应用。因此，本专利技术人广泛地研究了具有更优良的制癌作用的秋水仙碱或N-甲基秋水仙裂碱氨化物的衍生物，结果，现在发现，式(Ⅰ)所示的化合物及其盐具有很强的抑制癌细胞增殖的作用，可期望用作制癌剂，从而完成了本专利技术。作为在上式(Ⅰ)中R1和R2各自可表示的羟基保护基的实例，可提及的有C1-10(优选C2-6)链烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基;以及酰基如芳酰基如苯甲酰基。此外，作为R1和R2可以一起表示的羟基保护基的实例，可提及的有下式表示的缩醛或缩酮 式中R4代表氢或低级烷基，R5代表低级烷基或苯基，更具体地有 在上文中，术语“低级”是指与该术语有关的基团或化合物的碳数为6或6以下，优选为4或4以下。此外，作为式(Ⅰ)化合物的盐，可提及的有例如无机酸盐如盐酸盐和硫酸盐;以及有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、glytyllytinate、苯甲酸盐等。本专利技术的上式(Ⅰ)化合物可以例如通过下法制备，即使式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的其中羟基可被适当保护的甘油醛反应，并还原所得的式(Ⅳ)所示的化合物 上述的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)醛的反应是一个形成席夫碱的反应，例如可以在合适的溶剂中通过使式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的醛相接触来进行，溶剂的例子有囟代烃如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷;脂族醚如乙醚或甲基溶纤剂;芳烃如苯或甲苯;等等。在这种情况下，脱水剂如分子筛、无水硫酸镁或无水硫酸钠的存在是极其有效的。该反应通常可以在室温下进行，但在一些情况下，也可以在高至40℃以上的升高的温度下进行，相对于式(Ⅱ)化合物而言，式(Ⅲ)化合物的用量没有严格限制，但通常来说，就每摩尔式(Ⅱ)化合物而言，方便地使用0.8-2.5摩尔、优选0.9-1.5摩尔的醛。由此，得到了式(Ⅳ)席夫碱。本专利技术的式(Ⅰ)化合物可通过所述的席夫碱还原得到。该还原反应可以在形成式(Ⅳ)的席夫碱之后进行，也可以与席夫碱的形成同时进行。这样，该还原反应可以例如通过将还原剂加到式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的醛的反应体系中进行，或通过用还原剂就地处理或从反应混合物中分离后处理所得的式(Ⅳ)席夫碱来进行。作为可用的还原剂，可被提及的例子是金属氢化物复合物如氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三丁基氢化锡。就每摩尔作为起始原料的式(Ⅱ)化合物而言，通常使用0.8-1.2、特别是0.9-1.1摩尔的这种还原剂是合适的。上述还原反应通常可在约-5℃至约20℃之间的温度下进行，优选的温度范围为约0℃至约15℃。由上述还原反应得到了式(Ⅰ)所示的化合物 式中R1、R2和R3具有上述意义。此外，当R1和R2中的一个或两个都代表羟基保护基或R1和R2一起代表羟基保护基时，根据还原条件不同，产生这样一种情况，即，由于保护基的断裂，形成了式(Ⅰ-1)所示的化合物， 式中R3具有上述意义，此外，当R1和R2都代表羟基保护基时，也产生这样一种情况，即由于其部分裂解，形成了下二式所示的化合物; 式中R11和R21各代表羟基保护基，R3具有上述意义。其中R3为CH3NH-的式(Ⅰ)化合物即下式(Ⅰ-4)所示的化合物也可以例如通过其中R3代表CH3O-的式(Ⅰ)化合物即下式(Ⅰ-5)所示的化合物进行甲氨基化反应来制备，其中化合物(Ⅰ-5)可按前述方法制备。 式中R1和R2具有上述意义。式(Ⅰ-5)化合物的甲氨基化反应可通过本身已知的方法进行，例如，例如通过使式(Ⅰ-5)化合物与甲胺反应，用甲氨基取代10-位的甲氧基。上述反应通常在室温至溶剂的回流温度下进行，优选约40℃至约90℃。此外，虽然与式(Ⅰ-5)化合物反应的甲胺的用量并无严格限制但就每摩尔式(Ⅰ-5)化合物而言，其用量通常为约2至30摩尔，特别是约10至约20摩尔。上述甲氨基化反应通常可以在密闭容器中在含水介质存在下进行。由此得到的本专利技术的式(Ⅰ)化合物可通过本身已知的方法分离和纯化，例如通过提取、层析、结晶或其结合等方法来分离和纯化。可以使其中R1和/或R2代表羟基保护基的本专利技术化合物脱去保护基，例如通过水解除去保护基。此外，需要时，可按照本身已知的成盐方法，例如，通过用合适的酸处理，将如此得到的式(Ⅰ)化合物转化成上述盐。按本专利技术得到的化合物在侧链上具有不对称碳原子，可以以D-、L-或DL-形式存在。例如，在上述制备方法中，当使用D-形式的起始原料式(Ⅲ)化合物时，可得到D-形式的式(Ⅰ)化合物，当使用L-形式的式(Ⅲ)化合物时，可得到L-形式的式(Ⅰ)化合物，而当使用DL-形式的式(Ⅲ)的甘油醛时，则可得到DL-形式的式(Ⅰ)化合物。在上述反应中，式(Ⅱ)化合物中，其中R3代表CH3O-的式(Ⅱ)化合物脱乙酰基秋水仙碱本身是已知的，可以按已知方法制备，或者，脱乙酰基秋水仙碱也可以按照本专利技术人新建立的方法(EP-A-493064)制备，即通过使秋水仙碱与氟硼酸三乙氧鎓(米尔文试剂)反应，然后用水处理产物来制备(至于细节，参考下文所述的参考实施例1)另一方面，其中R3代表CH3NH-的式(Ⅱ)化合物N-甲基脱乙酰基秋水仙裂碱氨化物例如可以通过使脱乙酰基秋水仙碱与甲胺反应或通过秋水仙碱与甲胺反应来制备N-甲基秋水仙裂碱氨化物，然后在稀硫酸中水解(脱乙酰基)来制备。从下面对癌细胞的体外试验可明显看出，本专利技术所提供的上述式(Ⅰ)化合物具有优良的制癌作用，仅有很低的毒性。试验实施例1体外癌细胞增殖抑制试验(1)将小鼠白血病细胞p388/S和耐阿霉素小鼠白血病细胞p388/ADR各106个分别悬浮在各含10%胎牛血清的RPMI1640培养基中，在试验化合物存在下培养2天(将试验化合物溶在二甲基亚砜中制成1mg/ml溶液，溶液用磷酸盐缓冲液稀释，然后使用之)。观察试验化合物对细胞增殖的影响，测定50%增殖抑制浓度IC50值(μg/ml)，结果示于表1中。表1试验化合物 IC50值(μg/ml)p388/S p388/ADRD-N-(0,0-异亚丙基甘油基脱乙酰基秋水仙碱 0.014 0.038DL-N-(0,0-异亚丙基甘油基脱乙酰基秋水仙碱 0.013 0.13L-N-(0,0-异亚丙基甘油基脱乙酰基秋水仙碱 0.018 0.14秋水仙碱 0.0041 0.48(2)将次培养移植在小鼠腹腔中的小鼠白血病细胞p388/S和耐阿霉素小鼠白血病细胞p388/ADR与其中的asites一起分别取出，洗涤后，分别悬浮在RPMI 1640培养基(各含10%胎牛血清和10μM2-巯基乙醇)中，得到2×105个细胞/ml悬浮液。将试验溶液(下述实施例3的化合物在磷酸盐缓冲的生理盐水中的溶液)分别加到本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式（Ⅰ）所代表的化合物及其盐，＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各代表氢或羟基保护基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起代表羟基保护基，Ｒ↓［３］代表ＣＨ↓［３］Ｏ－或ＣＨ↓［３］ＮＨ－。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：秋山澄，
申请(专利权)人：有限会社尾源研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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