甲羟戊酸衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有优良的抗肿瘤活性的下式所示化合物。式中，Ｒ↑［４］具有说明书记载的含义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型的甲羟戊酸衍生物及它们作为抗肿瘤剂的用途。
技术介绍
含有具备1，5-二烯结构的香叶基的化合物大量存在于生物体内，作为显示各种生理活性且具有多烯结构的物质在生物体内的前体是已知的。这种具有1，5-二烯结构的物质以及由此衍生出的多烯类均由甲羟戊酸开始进行生物合成。本专利技术人着眼于作为含有具备1，5-二烯结构的香叶基的化合物，成为香叶酸或香叶胺，甚至多烯类的生物合成基础的甲羟戊酸，合成了香叶酸或香叶胺以及甲羟戊酸的各种衍生物，研究了其生理活性，特别是抗肿瘤作用和毒性，结果完成了本专利技术。
技术实现思路
也就是说，本专利技术提供下述式(I-1)、(I-2)或(I-3)表示的含香叶基的化合物。 式中，R1表示下述基团， 或 R2表示由选自苹果酸、枸橼酸、琥珀酸、富马酸、2-氧代戊二酸、丙酮酸、对丙酮酰氨基苯甲酸、视黄酸、酪氨酸、半胱氨酸、谷氨酸和丝氨酸的羧酸除去存在的所有羧基后的残基，其中，该残基上存在羟基或氨基时，这些基团可以根据情况用酰基(例如低级烷酰基)或苯甲氧基羰基保护，m为1、2或3，n为0、1或2，m+n表示上述羧酸中存在的羧基数，R3表示对羟基苯基或巯基。本专利技术还提供下述式(I-4)表示的甲羟戊酸衍生物。 式中，R4表示-CH2OH或-CH3。上述式(I-1)的香叶基-糖衍生物中包含下述5个化合物。N-香叶基葡糖醛酰胺 N-香叶基半乳糖醛酰胺 N-半乳糖基香叶酰胺(galactosylgeranamide) N-葡糖基香叶酰胺 N-岩藻糖香叶酰胺 作为上述式(I-2)的含香叶基的酰胺衍生物，例如包含下述化合物。N，N-二香叶基苹果酸二酰胺 O-乙酰基-N-香叶基苹果酸一酰胺 O-乙酰基-N，N-二香叶基苹果酸二酰胺 N，N，N-三香叶基枸橼酸三酰胺 N-香叶基琥珀酸一酰胺 N，N-二香叶基琥珀酸二酰胺 N，N-二香叶基富马酸二酰胺 N-香叶基富马酸一酰胺 N-香叶基-2-氧代戊二酰胺 N-香叶基丙酮酸酰胺 N-香叶基-对丙酮酰氨基苯甲酰胺 酪氨酸香叶酰胺 N-乙酰基酪氨酸香叶酰胺 半胱氨酸香叶酰胺 谷氨酸二香叶基二酰胺 丝氨酸香叶酰胺 N-香叶基视黄酸酰胺 另外，作为上述式(I-3)的含香叶基的酰胺衍生物，包含下述2个化合物。N-香叶酰基酪氨酸 N-香叶酰基半胱氨酸 作为上述式(I-4)的甲羟戊酸衍生物，例如包含下述化合物。N-葡糖基甲羟戊酸酰胺 N-半乳糖基甲羟戊酸酰胺 N-岩藻糖甲羟戊酸酰胺 式(I-1)的化合物中，上述式(1)和(2)的化合物例如可以通过使香叶胺与羟基被酰基(例如乙酰基)等保护的葡糖醛酸或半乳糖醛酸的反应性衍生物(例如混合酸酐、活性酯、卤化物等)进行酰胺化反应而制备。另外，式(I-1)的化合物中，上述式(3)至(5)的化合物例如可以通过使香叶酸的反应性衍生物(例如混合酸酐、活性酯、卤化物等)与半乳糖胺、葡糖胺或岩藻糖胺进行酰胺化反应而制备。上述酰胺化反应可以按照肽化学领域的酰胺化反应的常规方法进行，通常可以在适当的惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等)中或水中，在冷却到约0℃至加热到约60℃的条件下，优选在约0℃至室温的条件下进行。香叶胺对羟基被保护的葡糖醛酸或半乳糖醛酸的反应性衍生物的使用比例，没有严格的限制，通常优选每1摩尔该反应性衍生物，在1～2摩尔的范围内使用香叶胺。另外，半乳糖胺、葡糖胺或岩藻糖胺对香叶酸的反应性衍生物的使用比例，没有严格的限定，通常优选每1摩尔该反应性衍生物，也在1～2摩尔的范围内使用半乳糖胺、葡糖胺或岩藻糖胺。酰胺化反应后，存在羟基保护基的场合，通过使其保护基进行例如水解等脱保护基反应，可以得到上述式(I-1)的香叶基-糖衍生物。通过上述反应生成的式(I-1)的香叶基-糖衍生物可以采用常规的手段，例如提取、结晶、色谱法等，从反应混合物分离、精制。另外，上述式(I-2)的含香叶基的酰胺衍生物例如可以通过下述方法制备，即，使香叶胺与存在的羟基或氨基被酰基(例如乙酰基等低级烷酰基)或苯甲氧基羰基等保护的式(II)所示羧酸的反应性衍生物(例如混合酸酐、活性酯、卤化物等)进行酰胺化反应。 式中，R2、m和n与上述含义相同。上述酰胺化反应可以按照肽化学领域的酰胺化反应的常规方法进行，通常可以在适当的惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二氨甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等)中，在冷却到约0℃至加热到约60℃的条件下，优选在约0℃至室温的条件下进行。香叶胺对式(II)的羧酸的反应性衍生物的使用比例可以根据要引入该羧酸中的香叶基数(m)变化，通常每1摩尔该反应性衍生物，优选在1摩尔至(m+2)摩尔的范围内使用。酰胺化反应后，存在羟基保护基或氨基保护基的场合，根据需要使其保护基进行例如水解等脱保护基反应，可以得到上述式(I-2)的含香叶基的酰胺衍生物。另外，上述式(I-3)的含香叶基的酰胺衍生物例如可以通过使香叶酸的反应性衍生物(例如混合酸酐、活性酯、卤化物等)与酪氨酸或半胱氨酸进行酰胺化反应来制备。该酰胺化反应也可以按照肽化学领域的酰胺化反应的常规方法进行，通常可以在适当的惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等)中或水中，在冷却到约0℃至加热到约60℃的条件下，优选在约0℃至室温的条件下进行。酪氨酸或半胱氨酸对香叶酸的反应性衍生物的使用比例没有严格的限制，通常每1摩尔该反应性衍生物，优选在1～2摩尔的范围内使用。通过上述反应生成的式(I-2)或(I-3)的含香叶基的酰胺衍生物，可以采用常规的手段，例如提取、结晶、色谱法等，从反应混合物分离、精制。上述式(I-4)的甲羟戊酸衍生物例如可以通过使式(III)表示的糖胺或其盐与甲羟戊内酯或甲羟戊酰卤反应进行制备。 式中，R4与上述含义相同。式(III)的糖胺或其盐(例如盐酸盐)与甲羟戊内酯或甲羟戊酰卤(例如甲羟戊酰氯)的反应，可以在水或适当的惰性有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿等)中，在室温至溶剂的回流温度之间，优选约40～约70℃的温度下进行。甲羟戊内酯或甲羟戊酰卤对式(III)的糖胺的使用比例没有严格的限制，通常每1摩尔式(III)的糖胺，优选在1～2摩尔的范围内使用甲羟戊内酯或甲羟戊酰卤。使用式(III)的糖胺的盐或甲羟戊酰卤作为出发原料的场合，一般情况下，上述反应希望添加碱，例如N-甲基哌啶等叔胺；氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱等进行。通过上述反应生成的式(I-4)的甲羟戊酸衍生物可以采用常规的手段，例如提取、结晶、色谱法等，从反应混合物分离、精制。本专利技术提供的上述式(I-1)至(I-4)的化合物如下述抗肿瘤效果的测定结果表明的那样，具有优良的抗肿瘤活性。抗肿瘤效果的测定无菌地取出在5周龄的雌性裸小鼠(BALB/c，Ninox)的背部皮下移植、继代移植的HuH-7细胞(人肝癌的树立细胞株)的癌瘤，在磷酸盐缓冲液(PBS)中破碎成5×5mm2的大小后，将其一块移植到裸小鼠背部皮下。将被测物质溶解于玉米油中，移植后1周至3周将该溶液连续给予小鼠腹腔内，1日1次，250μg/小鼠。给药结束后，取出癌瘤，测定其重量，按照下式计算出抗肿瘤效果和体重减少。另外，实本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式（Ⅰ－４）表示的甲羟戊酸衍生物，＊＊＊（Ⅰ－４）式中，Ｒ↑［４］表示－ＣＨ↓［２］ＯＨ或－ＣＨ↓［３］。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：秋山澄，
申请(专利权)人：有限会社尾源研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]