取代的苄氨基含氮非芳族杂环化合物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及一些新的取代的苄氨基含氮非芳族杂环化合物，特别是式Ⅰ化合物，其中Ｗ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ａ的定义如说明书中所述，还涉及用于合成这些化合物的中间体。式Ⅰ的新化合物可以用于治疗炎症和中枢神经系统疾病以及其它疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一些新的取代的苄氨基含氮非芳族杂环化合物、这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗和预防炎症和中枢神经系统疾病以及一些其它疾病方面的应用。本专利技术的药物活性化合物，是P物质受体拮抗剂。本专利技术还涉及用于合成这种P物质受体拮抗剂的新中间体。P物质是一种天然存在的、属于肽的速激肽族的十一肽，速激肽的名称来源于其对平滑肌组织的瞬发刺激作用。更具体地说，P物质是一种在哺乳动物中产生并具有特征性氨基酸顺序(D.F.Veber等人在US-4，680，283中说明了此顺序)的药理活性神经肽(neuropeptide)。本领域中充分证明了P物质和其它速激肽与许多疾病之病理生理学的广泛而密切的关系。例如，已证实，P物质涉及疼痛或偏头痛的传导作用(参见B.E.B.Sandberg等，Journal of Medicinal Chemistry，25，1009，(1982))并且与中枢神经系统疾病(如焦虑和精神分裂症)、呼吸系统疾病和炎症(分别如哮喘和类风湿关节炎)、风湿病(如肌风湿病)以及肠胃道紊乱和肠胃道疾病(如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)等等有关(参见D.Regoli在由F.Sicuteri等人编的<Trends in Cluster Headache>一书85-95页上的论述，此书由阿姆斯特丹市Elsevier Scientific Publishers出版，1987年)。奎宁环、哌啶和氮杂降冰片烷衍生物以及显示出P物质受体拮抗活性的有关化合物，参见1989年11月20日提交的第566，338号美国专利申请、1991年7月1日提交的第724，268号美国专利申请、1991年4月25日提交的PCT/US 91/02853号PCT专利申请、1991年5月14日提交的PCT/US 91/03369号PCT专利申请、1991年8月20日提交的PCT/US 91/05776号PCT专利申请、1992年1月17日提交的PCT/US 92/00113号PCT专利申请、1992年5月5日提交的PCT/US 92/03571号PCT专利申请、1992年4月28日提交的PCT/US 92/03317号PCT专利申请、1992年6月11日提交的PCT/US 92/04697号PCT专利申请、1991年9月26日提交的第766，488号美国专利申请、1991年11月12日提交的第790，934号美国专利申请、1992年5月19日提交的PCT/US 92/04002号PCT专利申请和1992年3月23日提交的第065337/92号日本专利申请。本专利技术涉及(Ⅰ)式化合物 其中A环选自下列基团的芳基苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基，而且其中含NR2R3的侧链与A环上的碳原子相连;W是氢、(C1-C6)烷基、S-(C1-C3)烷基、卤素或由1-3个氟原子任选取代的(C1-C6)烷氧基;R1是选自氨基、(C1-C6)烷氧基、二-(C1-C6)烷氨基、-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中v为0、1或2)、-S-(O)v-芳基(其中v为0、1或2)、-O-芳基、-SO2NR4R5(其中R4和R5独立地选自(C1-C6)烷基，或者R4和R5与它们所连的氮原子一起形成含有一个氮原子和3-6个碳原子的饱和环)、 烷基、-N、 、-N 、(C1-C10)烷基 烷基(其中一或两个烷基部分可以任选地被1-3个氟原子取代、-N2以及(C1-C10)烷基 芳基;而且其中所说的-S(O)v-芳基、-O-芳基和(C1-C10)烷基 芳基的芳基部分独立地选自苯基和苄基，而且可以被独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的1-3个取代基任选地取代;或者R1是下式基团 式中，a是0、1或2，星号表示处于R2R3NCH2侧链的间位上;R2是氢或-CO2(C1-C10)烷基;R3选自 其中R6和R10独立地选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基和苯基，其中所说的苯基可以任选地被一或两个取代基取代，所说的取代基独立地选自卤素、被1-3个氟原子任选取代的(C1-C10)烷基、被1-3个氟原子、羧基、苄氧羰基和(C1-C3)烷氧羰基任选取代的(C1-C10)烷氧基;R7选自(C3-C4)支链烷基、(C5-C6)支链链烯基、(C5-C7)环烷基和在R6的定义中所说的基团;R8是氢或(C1-C6)烷基;R9和R19独立地选自苯基、联苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基或呋喃基，R9和R19可以任选地被1-3个取代基取代，所说的取代基独立地选自卤素、被1-3个氟原子任选取代的(C1-C10)烷基和被1-3个氟原子任选取代的(C1-C10)烷氧基;Y是(CH2)1(其中l是1-3的整数)或者Y是(J)式基团 Z是氧、硫、氨基、(C1-C3)烷氨基或(CH2)n，其中n为0、1或2;x是0、1或2;y是0、1或2;z是3、4或5;o是2或3;p是0或1;r是1、2或3;含(CH2)z的环可以含0-3个双键，并且(CH2)z的一个碳原子可以任选地被氧、硫或氮取代;R11是任选地被1或2个取代基取代的噻吩基、联苯基或苯基，所说的取代基独立地选自卤素、任选地被1-3个氟原子取代的(C1-C10)烷基和任选地被1-3个氟原子取代的(C1-C10)烷氧基; R13是氢、苯基或(C1-C6)烷基;或者R12和R13与它们与之相连的碳原子共同形成具有3-7个碳原子的饱和碳环，其中既不是螺环的连接点又不与此连接点相邻的所说碳原子中的一个碳原子，可以任选地被氧、氮或硫所置换;R14和R15各自独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、氧(＝O)、氰基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基、 、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基和在R12的定义中所述的基团;R16是 、NHCH2R18、SO2R18、CO2H或在R12、R14和R15任一基团的定义中所述的基团之一;R17是肟基(＝NOH)或在R12、R14和R15任一基团的定义中所述的基团之一;以及R18是(C1-C6)烷基、氢、苯基或苯基(C1-C6)烷基;条件是(a)当m为零时，R16和R17之一不存在而另一个是氢;(b)当R3是式Ⅷ基团时，R14和R15不能接在同一碳原子上;(c)当R14和R15连在同一碳原子上时，或者R14和R15均独立地选自氢、氟、(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，或者R14和R15与它们与之连接的碳原子共同形成(C3-C6)饱和碳环，此碳环和与R14和R15连接的含氮环形成一种螺环化合物;(d)当R1是氨基、(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或 烷基时，R3是式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ中的基团;以及(e)当R14和R15连接到X或与环氮原子相邻的(CH2)y中的碳原子上时，R14和R15必须分别是连接点为一个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物及其可药用盐：＊＊＊ Ⅰ其中：Ａ环选自下列基团的芳基：苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基，而且其中含ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］的侧链与Ａ环上的碳原子相连；Ｗ是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、Ｓ－（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［３］）烷基、卤素或由１－３个氟原子任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基；Ｒ↑［１］是选自氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氨基、二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氨基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｖ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基（其 中ｖ为０、１或２）、－Ｓ－（Ｏ）↓［ｖ］－芳基（其中ｖ为０、１或２）、－Ｏ－芳基、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］（其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连的氮原子一起形成含有一个氮原子和３－６个碳原子的饱和环）、＊＊＊烷基、－Ｎ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］＊＊＊烷基、＊＊＊、－Ｎ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］＊＊＊、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基＊＊＊烷基（其中一或两个烷基部分可以任选地被１－３个氟原子取代、－Ｎ［ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基］↓［２］以及（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基＊＊＊芳基；而且其中所说的－Ｓ（Ｏ）↓［ｖ］－芳基、－Ｏ－芳基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基＊＊＊芳基的芳基部分独立地选自苯基和苄基，而且可以被独立地选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基和卤素的１－３个取代基任选地取代；或者Ｒ↑［１］是下式基团：＊＊＊式中，ａ是０、１或２，星号表示处于Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］ＮＣＨ↓［２］侧链 的间位上；Ｒ↑［２］是氢或－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基；Ｒ↑［３］选自：＊＊＊ Ⅱ ＊＊＊ Ⅲ＊＊＊ Ⅳ ＊＊＊ Ⅴ＊＊＊ Ⅵ ＊＊＊ Ⅶ＊＊＊ Ⅷ或＊＊＊ Ⅸ其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［１０］独立地 选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基和苯基，其中所说的苯基可以任选地被一或两个取代基取代，所说的取代基独立地选自卤素、被１－３个氟原子任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、被１－３个氟原子、羧基、苄氧羰基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧羰基任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷氧基；Ｒ↑［７］选自（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］）支链烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：小HR霍华德，生中雅也，伊藤文隆，JA洛，中根正己，BT奥尼尔，TJ罗森，佐竹邦夫，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]