治疗血栓形成疾病的吡咯烷、哌啶和六氢吖庚因的甲酰胺衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了用于治疗血小板介导的血栓形成疾病的式（Ⅰ）吡咯烷、哌啶和六氢吖庚因的甲酰胺衍生物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术背景血小板集聚组成由血管损伤诱导的最初止血应答以阻止流血，然而，这个正常止血过程的病理延伸能够导致血栓的形成，最终，血小板集聚的通常途径是纤维蛋白原结合到激活即暴露的血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)上，因此，纤维蛋白原结合到GPIIb/IIIa上的干扰剂抑制血小板集聚。所以，这些干扰剂用于治疗血小板介导的血栓形成疾病，如动脉和静脉的血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、伴随溶血栓疗法和血管成形术的再闭合、炎症和各种血管闭合疾病。色质(如ADP、胶原和凝血酶)将激活功能区暴露于纤维蛋白原的两个不同肽区域(α-链Arg-Gly-Asp(RGD)和γ-链His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val(HHLGGAKQAGDV，γ400-411)而激活纤维蛋白原受体(GPIIb/IIIa)。因为这些肽片段本身已显示抑制纤维蛋白原结合到GPIIb/IIIa上的作用，所以这些片段的模拟物也将用作拮抗剂。事实上，本专利技术之前，基于RGD拮抗剂的效力已经揭示了其抑制纤维蛋白原结合到GPIIb/IIIa上并抑制血小板集聚的作用，例如，RO438857(L.Alig，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1992，35，4393)对在体外由凝血酶引起的血小板集聚具有0.094μM的IC50值。一些这样的拮抗剂也已显示体内抗血栓形成剂的效力，并且有时用在协同纤维蛋白溶解疗法中，例如，t-PA或链激酶(J.A.Zablocki，Current Pharmaceutical Design 1995，1，533)。正如下文描述的药物研究结果所示，本专利技术化合物显示阻断纤维蛋白原结合到独立的GPIIb/IIIa(IC50为0.0002-1.39μM)上的能力，在各种血小板色质存在下抑制体外血小板集聚(0.019-65.0μM，与凝血酶比较)，并在动物模型中进一步抑制体内血小板集聚。此外，正如这些抑制剂的前辈已经显示的那样，它们在动物血栓形成模型中显示了效力(“作为抗血栓形成的化合物3-哌啶甲酸衍生物”1994.3.16申请、申请系列号为08/213772)。本专利技术化合物通过对血小板集聚预防能力的功效显示了抗血栓形成剂的效力，此外，因为本专利技术化合物抑制整联蛋白-介导的细胞-细胞或细胞-母体的黏附，所以它们也可以用于对抗炎症、骨再吸作用、肿瘤细胞转移病变等等(D.Cox.Drug News&Perspectives 1995，8，197)。R2选自H、烷基或酰基中的任何基团，优选R2是氢；R5是H或C(O)NHQ(CHW)rCO2R8；其中Q选自CH2、CH-芳基、CH-杂芳基、CH-取代的杂芳基或CH-烷基；优选Q是CH2、CH-取代的杂芳基或CH-杂芳基；W选自H或N(R6)T-R7，优选当Q是CH时W是H，当Q是CH2时W是N(R6)T-R7；其中，R6选自H、烷基或酰基中的任何基团，优选R6是氢；T选自C(O)、C(N-CH)或SO2，优选T是C(O)，和R7选自烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或氨基烷基中的任何一种；和R8选自H、烷基或芳烷基，优选R8是氢；m是整数1、2或3，优选m是整数1或2；X选自C(O)、C(O)O、C(O)NH、CH2或SO2中的任何一种；n是整数1、2或3；r是0或1；R1选自H或环烷基；Y选自(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(COR4)CH2)q、(CH2)qCHOH或哌啶-3-羧酸中的任何一种；条件是当Y是(CH2)p和p是2时，X不是C(O)或当X是C(O)时，或者R1不是H、或者R2不是H，和条件是当Y是(CH(CO2R4)CH2)q时，X不是C(O)或CH2；p是2或3；q是1、2或3，优选q是1；R3是烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、芳烷基或杂芳基；R4是H或烷基或环烷基，优选R4是H；Z是CO2H、CO2烷基、SO3H、PO3H2或5-四唑；条件是R5和R10中至少有一个是氢。优选基团C(O)N(R1)YZ结合到中心氮杂环3-或4-位(大于5元环时的4-位)环碳原子上，最优选结合到3-位上。除非另有说明，在此所用的无论单独或作为取代基部分使用的烷基和烷氧基包括具有1-8个碳原子的直链或支链，例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是前面所述直链或支链烷基所形成的氧醚。环烷基含有5-8个环碳原子，优选含有6-7个碳原子。在此单独使用或与其它术语结合使用的术语“芳基”、“杂芳基”或“取代的杂芳基”是指芳香或杂芳香基团，如苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或喹啉基、其中的取代基是烷基，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。在此所用的术语“酰基”是指具有2-6个碳原子、衍生于除去羟基的有机酸的有机基团。本专利技术化合物也可以药用盐的形式存在，药用盐通常是其中在1-哌啶(吡咯烷、哌嗪)取代基中的氮被无机或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、pamoic酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。特别优选的本专利技术化合物包括表1中所示的那些化合物，其中“Subst”是指基团C(O)N(R1)YCO2H结合到中心氮杂环的位置，其中数字“3”后面的符号“R”是指绝对构型(Cahn-Ingold-Prelog规则)，这些没有任何特定构型的数字是外消旋混合物。表1 #SubstmnXR1R2YZ13 22C(O)HHCH(Ph)CH2CH23 12NHCOHHCH2CHMe CH33 12OC(O) HH(R)-CH(CO2Me)CH2CH43 21C(O)HHCH(3-Me-Ph)CH2CH54 22C(O)HHCH(Me)CH2CH64 22C(O)HHCH(4-CO2H-Ph)CH2CH73 22C(O)HMeCH2CH2CH8 见结构93 22C(O)HHCH(Me3Si-乙炔基)CH2CH10见结构11 3R 22CO HHCH2CH(OH)CH12 322SO2HHCH2CH2CH13见结构14 322CO HMeCH(3，4-OCH2O-Ph)CH2N15 322CO HMeCH(3-喹啉基)CH2N16 3R 22CO HH S-CH(3，4-OCH2O-Ph)CH2CH17 323CO HH CH(3-喹啉基)CH2CH18 3R 22CO HH S-CH(3-喹啉基)CH2CH19 3R 22CO HH S-CH(t-丁基乙炔基)CH2CH20 322CH2HH S-CH(3，4-OCH2O-Ph)CH2CH21 3R 22CO HH S-CH(3-吡啶基)CH2CH 其中R5是氢、R10是C(O)N(R1)YZ、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的化合物或其对映体或其药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｍ是（ＣＨ↓［２］）ｍ或哌啶－１－基；Ａ选自哌啶－２－基、哌啶－３－基、哌啶－４－基、哌嗪－１－基、吡咯烷－２－基、吡咯烷－３－基、ＮＨＲ↑［２］或＊＊＊中的任何基团 ，其中，Ｒ↓［９］选自Ｈ、烷基、ＣＨ（ＮＨ）、ＣＭｅ（ＮＨ）或酰基中的任何基团；Ｒ↓［１０］是Ｈ或Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）ＹＺＲ↑［１］选自Ｈ或环烷基；Ｒ↑［２］选自Ｈ、烷基或酰基中的任何基团；Ｒ↓［５］是Ｈ或Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ （ＣＨＷ）ｒＣＯ↓［２］Ｒ↓［８］；其中Ｑ选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ－芳基、ＣＨ－杂芳基、ＣＨ－取代的杂芳基或ＣＨ－烷基；Ｗ选自Ｈ或Ｎ（Ｒ↓［６］）Ｔ－Ｒ↓［７］，其中，Ｒ↓［６］选自Ｈ、烷基或酰基中的任何基团；Ｔ选自Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｎ－ＣＮ）或ＳＯ↓［２］，和Ｒ↓［７］选自烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或氨基烷基中的任何一种；和Ｒ↓［８］选自Ｈ、烷基或芳烷基；ｍ是整数１、２或３；Ｘ选自Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ↓［２］或ＳＯ↓［２］中的任何一种；ｎ是整数１、 ２或３；ｒ是０或１；Ｒ↑［１］选自Ｈ或环烷基；Ｙ选自（ＣＨ↓［２］）ｐ、ＣＨ（Ｒ↑［３］）（ＣＨ↓［２］）ｑ、（ＣＨ↓［２］）ｑＣＨ（Ｒ↑［３］）、（ＣＨ（ＣＯＲ↑［４］）ＣＨ↓［２］）ｑ、（ＣＨ↓［２］）ｑＣＨＯＨ或哌啶－３－ 羧酸中的任何一种；条件是：当Ｙ选自（ＣＨ↓［２］）ｐ和ｐ是２时，Ｘ不是Ｃ（Ｏ）或当Ｘ是Ｃ（Ｏ）时，或者Ｒ↑［１］不是Ｈ、或者Ｒ↑［２］不是Ｈ，和条件是：当Ｙ是（ＣＨ（ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］）ＣＨ↓［２］）ｑ时，Ｘ不是Ｃ（Ｏ）或ＣＨ↓［２］；ｐ是２或３；ｑ是１、２或３；Ｒ↑［３］是烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、芳基、芳烷基或杂芳基；Ｒ↑［４］是Ｈ或烷基或环烷基；Ｚ是ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］烷基、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＰＯ↓［３］ Ｈ↓［２］或５－四唑；条件是Ｒ↓［５］和Ｒ↓［１０］中至少有一个是氢。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ科斯坦佐，WJ赫克斯特拉，BE马雅诺夫，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]