制备1,5-二芳基-3-取代吡唑的方法技术

制备其中取代基如在说明书中描述那样的式（Ｉ）化合物的方法，包括使式（ＩＩ）的酮与琥珀酸酐和醇盐碱反应形成式（ＩＩＩ）化合物，其与式（ＩＶ）化合物反应，形成式（Ｖ）化合物，它再与醇反应，形成相应的式（ＶＩ）的酯且使所述酯与Ｎ－甲基羟胺反应。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5－二芳基－3－取代吡唑的方法相关申请的交叉参考该申请对1999年8月3日提交的U.S.临时申请60/146,997号的权益提出了要求。在一个优选实施方案中，本专利技术涉及制备称作替泊沙林(tepoxalin)的式Ia化合物5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺的方法。 在1989年5月2日授权的US专利4,826,868中描述有式I化合物和制备及使用式I化合物的方法，其通过引用结合到本文中。替泊沙林为一个花生四烯酸级联代谢(cascade)环加氧酶和脂氧合酶途径的有效抑制剂(US专利4,826,868和Robinson，C.，Drugs oftheFuture，15，9.902(1990))。已知合成替泊沙林的方法包括如下。US专利4,826,868描述使醇即5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙醇与琼斯试剂反应形成酸，即5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙酸，在四氢呋喃(“THF”)中，其与二甲基甲酰胺和草酰氯反应，然后在THF中与甲基羟胺盐酸盐和三乙胺反应。US专利4,898,952描述制备替泊沙林的方法，该方法包括使肼与二酮酸(diketoacid)反应以形成吡唑酸，其与二甲基甲酰胺和草酰氯反应，得到吡唑酰氯，它与甲基羟胺盐酸盐和三乙胺反应，得到替泊沙林。通过将适当的取代苯乙酮加入到二异丙基氨化锂(在低温下，于THF中由二异丙胺和正丁基锂制备LDA)的溶液中制备二酮酸。或者，可使用六甲基二硅叠氮化锂作为碱替代二异丙基氨化锂。然后把琥珀酸酐加入到该溶液中以产生二酮酸。US专利5,117,054描述一个方法，其中对-氯苯乙酮与琥珀酸酐反应形成4-氯-γ,ε-二氧代-苯己酸，其与乙酸酐或乙酰氯反应，得到5-二氢-2(3H)-呋喃酮。然后将该化合物加入到N-甲基羟胺盐酸盐和胺碱如三乙胺、Hunig氏碱、吡啶或二甲基吡啶和溶剂例如二氯甲烷或氯仿的混合物中，以形成4-氯-N-羟基-N-甲基-γ，ε-二氧代-苯己酰胺，在醇制溶剂例如甲醇、乙醇或丙醇中，它与如上描述的胺碱4-甲氧基苯基肼盐酸盐结合。Murray等(Synthesis 1991，第18-20页)公开了使用多种选自二异丙基氨化锂(LDA)、LDA·LiCl、二异丙基氨化镁(MDA)、MDA·1LiBr、MDA·2LiBr或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的碱，从对-氯苯乙酮制备4-氯-γ，ε-二氧代-苯己酸。出于成本、毒性和危害的考虑，要求能够合成1，5-二芳基-3-取代吡唑，尤其是替泊沙林，而不使用试剂六甲基二硅叠氮化锂、草酰氯和二氯甲烷且不使用过量的对-氯苯乙酮。本专利技术以比已知方法高得多的总收率和降低的成本生产替泊沙林。低级烷基包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-3-丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、2-己基、3-己基、辛基等。低级烷氧基将意指由先前描述的低级烷基形成的氧醚。作为例子的基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。R1、R2、R3和R4的低级烷硫基为硫醚且因此为以上描述的醚的类似物。卤代基团优选包括氯和溴、以及氟和碘。低级烷基磺酰基包括结合于其本身也连接于苯环的SO2部分的先前描述的低级烷基。因此作为例子的低级烷基磺酰基包括甲磺酰基、乙磺酰基、2-乙基丁基磺酰基等。ω-三氟甲基低级烷氧基为其在键合于苯环的地方距离烷基链最远的位置上另外包含三氟甲基的前述低级烷氧基。作为例子的这样的基团为2，2，2-三氟乙氧基。萘基和取代的萘基能在1-或2-位取代那里的芳基以分别提供1-萘基或2-萘基取代基。在萘基上的取代基能够为任何那些在此描述的作为有用的芳基取代基的取代基。作为例子的取代的1-和2-萘基包括6-甲氧基-2-萘基等。如同在此使用的那样，除非另外指明，术语“低级”当用于烷基或烷氧基时指的是1-6个碳原子的碳链组成。术语“醇盐碱”指的是低级伯醇盐、仲醇盐或叔醇盐，例如甲醇盐、乙醇盐、2-丙醇盐、叔丁醇盐等。优选碱为叔醇盐且优选为叔丁醇钾。本专利技术涉及制备式I化合物的方法， 该方法包括使式II化合物与琥珀酸酐和醇盐碱反应，形成相应的式III化合物， 它与式IV化合物反应，形成相应的式V化合物， 使式V化合物与醇反应，形成相应的其中R为低级烷基例如甲基、乙基、异丙基(优选为乙基)或芳基的式VI的酯，使式VI的酯与N-甲基羟胺盐酸盐和适宜的碱例如醇盐碱、胺碱或无机碱如NaOH或KOH，优选为在乙醇中的乙醇钠反应，形成相应的式I化合物。 在一个优选实施方案中，本专利技术涉及制备式I化合物的方法，其中 R1，R2R3，R44-OEt 4-Cl3，4-二OMe4-Cl2-OMe 4-Cl4-OMe 4-Me4-Cl 4-OMe4-OMe 4-OMe4-OMe 4-H4-OMe 3-Me4-OMe 3，4-二Me4-OMe 2，4，6-三-Me4-OMe 2-Me4-OMe 4-Et4-OMe 4-CF34-OMe 4-Cl4-OMe 4-F4-H 4-Cl在一个特别优选实施方案中，本专利技术涉及制备替泊沙林(Ia)的方法，其中R1为4-OMe和R3为4-Cl， R2为H和R4为H。流程1 如同在流程1中阐明的那样，使式II化合物(已知化合物或经已知方法制备的化合物)与琥珀酸酐和醇盐碱例如Li、Na或K的叔醇盐，优选为叔醇钾盐反应，形成相应的式III化合物，该反应优选在起始温度大约-5至20℃，更优选在0-5℃，特别优选在0℃，然后加热至温度45-50℃，优选在45℃下，于极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或THF中，优选在DMF中进行。最好使1当量的各式II化合物和琥珀酸酐与2当量的醇盐碱反应。优选在大约45至55℃的温度下，在低级醇溶剂例如甲醇、乙醇或2-丙醇，优选为甲醇中，用式IV化合物(已知化合物或经已知方法制备的化合物)或优选它的HCl盐和碱如KHCO3、NaHCO3、KOH或NaOH，优选为NaHCO3处理式III化合物，形成相应的式V化合物。通过已知方法分离式V化合物，优选过滤除去NaCl，放入晶种并冷却滤液，过滤分离式V化合物。在回流温度下，在醇溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇或苄醇，优选乙醇中，使式V化合物与催化量的酸例如硫酸、盐酸或对-甲苯磺酸反应，生成相应的式VI的酯(甲基、乙基、异丙基或苄基的酯，其中乙酯为优选)。通过常规方法例如浓缩、放入晶种和过滤生成的固体，分离式VI的酯。在醇溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇或苄醇(优选为乙醇)中，用N-甲基羟胺盐酸盐(作为固体或作为其已从水溶液制备的醇溶液)和碱例如甲醇钠、乙醇钠、苄醇钠或异丙醇钠(优选为乙醇钠)，或N-甲基羟胺游离碱(已知化合物)处理式VI的酯，形成式I的产物。通过已知方法，优选用水骤冷随后经过滤，分离产物。或者，式VI的酯并不被分离。在这种情况中，用醇例如甲醇、乙醇、异丙醇或苄醇(优选为乙醇)和催化量的酸例如硫酸、盐酸或对-甲苯磺酸处理式V化合物并加热至回流，形成式VI的酯并把反应物冷却。将生成的式VI的酯的溶液直接与N-甲基羟胺盐酸盐(作为固本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物的方法， ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］为相同的或不同的且各自选自氢、低级烷基、低级烷氧基、氨基、乙酰氨基、苯基、卤代、羟基、低级烷基磺酰基、低级烷硫基、硝基、三氟甲基、ω－三氟甲基低级烷氧基，或者Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］与它们连接的苯基一起形成萘基或取代的萘基； 该方法包括使其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］如上所述的式Ⅱ化合物 ＊＊＊ Ⅱ 与琥珀酸酐和醇盐碱反应，形成其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］如上所述的式Ⅲ化合物， ＊＊＊ Ⅲ 使式Ⅲ化合物与其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］如上所述的式Ⅳ化合物反应， ＊＊＊ Ⅳ 形成被分离的式Ⅴ化合物， ＊＊＊ Ⅴ 使式Ⅴ化合物与醇反应，形成其中Ｒ为低级烷基的相应的式Ⅵ的酯， ＊＊＊ Ⅵ 将其分离并使分离的酯与Ｎ－甲基羟胺盐酸盐反应，形成式Ⅰ化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AF阿布德尔马吉德，BD哈里斯，CA马雅诺夫，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]