＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物： 式中Ｘ为末端基，例如芳氧羰基、链烷酰基，或任意选用的单取代或双取代的氨基甲酰基；Ｂ为不存在或氨基酸残基，例如，缬氨酸或天冬酰氨；Ｒ↑［１］为氢或环的取代基，如氟或甲基；Ｒ↑［２］为烷基；Ｙ为环的取代基，如苯氧基、２－吡啶甲氧基、苯硫基或２－吡啶硫基。这类化合物会抑制人体免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）蛋白酶的活性，并阻碍ＨＩＶ引起人细胞的病变效应。这些性质使这类化合物可用于消除ＨＩＶ的感染。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗特殊还原病毒有活性的化合物，化合物的制备方法及其药物组合物的制备和用该化合物消除由该还原毒引起的感染的方法。1983年，一种还原病毒，通称为人体免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)，被认为是造成获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的引发剂，是R.C.Gallo和L.Montagnier，Scientific American，259(4)，40(1988)。这种病毒已成为到了警惕比例的一种瘟疫。最近，非常相关的病毒，人体免疫缺陷病毒类型2(HIV-2)，已辨明是AIDS的第二种引发剂。作为病源体的人体免疫缺陷病毒(HIV)的识别和大量繁殖这种病毒方法的发展，已经导致在体外能抑制HIV复制的化合物的发现。照这样识别的抑制剂化合物的最重要的类别是一群属于双脱氧核苷类化合物，其中3′-叠氮基-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷(也称为利多伍啶(Zidovndine)或AZT)以及新近的2′，3′-双脱氧肌苷(也称为迪多诺欣(didanosine)或DDI)用来治疗某些具有HIV感染症状的病人。这类化合物已经被发现，它靠抑制逆转录酶来干扰HIV的生活周期，此酶将病毒核糖核酸(RNA)转变为双股脱氧核糖核酸(DNA)，而且因此成为HIV复制的必需酶。除了抑制逆转录酶外，HIV生活周期的其它阶段还被验明，成为研制抗爱滋(AIDS)病药物的目标。一个日益受到注意的目标，就是叫做HIV蛋白酶的HIV编码酶。此酶，像逆转录酶一样，受pol基因编码而且是对HIV的生长必不可少的。它负责在gag(p55)或gag-pol(p108)蛋白质内引起某种断裂以释出存在于成熟感染性病毒粒子中的结构蛋白质，如p17与p24，和包括其本身在内的酶。因此，HIV蛋白酶的抑制剂可阻止HIV的生命循环。在最近几年中，HIV蛋白酶的日益受到重视反映在研制阻止该酶的试剂的报告也在不断增加。例如，请看D.W.Norbeck和D.J.Kempf发表在医学化学年报((Annual Reports in Medicinal Chemistry，26，141(1991))上的关于蛋白酶抑制剂的最新评论。正如最近评论指出的和D.H.Rich等(J.Med.Chem.，33，1285(1990))和N.A.Roberts等(Science，248，358(1990))发表的，有两个系列的有效HIV蛋白酶抑制剂已经由于将羟乙胺过渡态类比体(TSA)放置在具有p17/p24底物断裂部分序列的肽内得到实现。还有H.A.Overtou et al(Virology，179，508(1990))，J.A.Martin et al(Biochem Biophys Res Commun，176，180(1991))，以及J.C.Craig et al(Antiviral Chem and Chemotheraphy，2，181(1991))发表了Roberts et al系列引导化合物的生物学研究报告。其它揭示具有羟乙胺TSA的HIV蛋白酶抑制剂的报告，包括B.K.Handa et alEuropean patent appl.346847，(publ.Dec.20，1989)B.K.Dreyer et alEuropean patent appl.352000，(publ.Jan.24，1990)B.K.Kempf et alEuropean patent appl.402646，(publ.Dec.19，1990)K.E.B.Parks et alCanadian patent appl.2，030，415(publ.June.12，1991)J.A.Martin and S.RedshawEuropean patentappl.432695(publ.June.19，1991)本专利技术申请批露了其中包含有一个乙胺TSA的2-哌啶甲酸衍生物。这类衍生物是对HIV蛋白酶强有力的抑制剂。尤其是，抑制HIV引起人体细胞中细胞病变更显示出了这类化合物的能力。这样的特性，连同相对选择作用的属性，而且没有毒性，就使得此化合物可用来作为消除HIV感染的药剂。本专利技术的化合物用式1来表示 式中X为R3OC(O)、R3C(O)或R3NR4C(O)，其中R3为(ⅰ)低碳烷基;(ⅱ)低碳环烷基;(ⅲ)苯基;以卤素、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基单取代的苯基或是双取代在苯基，这两个取代基中的每一个都互不相关地为低碳烷基或卤素;(ⅳ)苯(低碳)烷基或其中以卤素、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基单取代芳香基部分的苯(低碳)烷基;(ⅴ)1-萘基或2-萘基;(ⅵ)(Het)或(Het)-(低碳烷基)，其中Het代表含有一个或两个选自氮、氧和硫杂原子的5元或6元的一价杂环基，或是(ⅶ)2-喹啉基或3-喹啉基，而且R4为氢或低碳烷基;或X为R3AOCH2C(O)，式中R3A为苯基或单取代、双取代或三取代的苯基，其中每个取代基都互不相关地为低碳烷基或卤素;B为不存在或是二价基-NHCHR5C(O)-，式中R5为低碳烷基;低碳环烷基;(低碳环烷基)-(低碳烷基);苯甲基;或以羟基、羧基、低碳烷氧羰基、氨基碳基、(低碳烷基)氨基羰基或二(低碳烷基)氨基羰基单取代的低碳烷基;R1为氢、卤素、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基;R2为低碳烷基;而且Y为低碳烷基;低碳环烷基;苯基或以卤素、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基单取代的苯基;苯甲基或以卤素、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基单取代的苯甲基;或Y为W(CH2)nZ，式中W为氧代、硫代、亚磺酰基或磺酰基，Z为低碳烷基;苯基或以卤素、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基单取代的苯基;或是(Het)，其中(Het)已在上文中定义;而n为0或1;或者一个治疗上可接受的式1的酸式加成盐。要明白在这里关于式1所用的措词“B为不存在”的意思是符号B已经变成将“X”连接到仲氨基的共价键了，否则“X”将接到“B”上。本专利技术优选的一组化合物是以式1来代表的，其中X为R3OC(O)、R3C(O)或R3NR4C(O)，式中R3为低碳烷基、苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、苯(低碳)烷基，苯基部分的位4处被氯、氟、羟基、甲基或甲氧基所取代的苯(低碳)烷基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶甲基、4-噻唑甲基或2-喹啉基，而R4为氢或低碳烷基;或X为R3AOCH2C(O)，式中R3A为苯基或为以低碳烷基或卤素在选自由2-、4-、6-位构成的组合的一个或多个位置处单取代、双取代或三取代的苯基，B为不存在或为二价基-NHCHR5C(O)-，式中R5为低碳烷基，或以羟基、低碳烷氧羰基、氨基羰基、(低碳烷基)氨基羰基或二(低碳烷基)氨基羰基单取代的低碳烷基;R1为氢、氯、溴或氟;R2为1-甲基乙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;而Y为低碳环烷基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、苯甲基、(4-氟苯基)甲基或(4-甲基苯基)甲基;或Y为W(CH2)nZ，式中W和n定义同上文，而Z为低本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式１的化合物，或其在治疗上容许的酸式加成盐，＊＊＊ １式中Ｘ为Ｒ↑［３］ＯＣ（Ｏ）、Ｒ↑［３］Ｃ（Ｏ）或Ｒ↑［３］ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ），其中Ｒ↑［３］为（ｉ）低碳烷基；（ｉｉ）低碳环烷基；（ｉｉｉ）苯基；以卤素、 羟基、低碳烷基或低碳烷氧基单取代的苯基；或是双取代的苯基，其中这两个取代基中的每一个都互不相关地为低碳烷基或卤素；（ｉｖ）苯（低碳）烷基或其中以卤素、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基单取代芳香基部分的苯（低碳）烷基；（ｖ）１－萘基或２－萘 基；（ｖｉ）（Ｈｅｔ）或（Ｈｅｔ）－（低碳烷基），其中Ｈｅｔ代表含有一个或两个选自氮、氧和硫杂原子的５元或６元的一价杂环基，或是（ｖｉｉ）２－喹啉基或３－喹啉基，而且Ｒ↑［４］为氢或低碳烷基；或Ｘ为Ｒ↑［３Ａ］ＯＣＨ↓［２］ Ｃ（Ｏ），式中Ｒ↑［３Ａ］为苯基或单取代、双取代或三取代的苯基，其中每个取代基都互不相关地为低碳烷基或卤素；Ｂ为不存在或是二价基－ＮＨＣＨＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）－，式中Ｒ↑［５］为低碳烷基；低碳环烷基；（低碳环烷基）－（低碳烷基）；苯甲基； 或以羟基、羰基、低碳烷氧羰基、氨基碳基、（低碳烷基）氨基羰基或二（低碳烷基）氨基羰基单取低的低碳烷基；Ｒ↑［１］为氢、卤素、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基；Ｒ↑［２］为低碳烷基；而且Ｙ为低碳烷基；低碳环烷基；苯基或以卤素；羟基、低碳 烷基或低碳烷氧基单取代的苯基；苯甲基或以卤素、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基单取低的苯甲基；或Ｙ为Ｗ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｚ，式中Ｗ为氧代、硫代、亚磺酰基或磺酰基，Ｚ为低碳烷基；苯基或以卤素、羟基、低碳烷基或低碳烷氧基单取代的苯基；或是（ Ｈｅｔ），其中（Ｈｅｔ）按本权利要求所定义；而ｎ为０或１。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗C安迪生，克里斯蒂安约克姆，皮埃尔L博兰尤，弗朗克斯索西，皮埃尔拉瓦列，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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