２－氨基－２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－１，３－丙二醇盐酸盐或其水合物的制备方法及其制备中间体技术

［课题］本发明专利技术提供用于工业化生产具有优异的免疫抑制作用的化合物的２－氨基－２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－１，３－丙二醇盐酸盐（化合物Ｉ）的制备方法。［解决方法］该２－氨基－２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－１，３－丙二醇盐酸盐的制备方法的特征在于：在溶剂中、在碱存在下，使４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯甲醛与二乙基膦酰基乙酸乙酯反应，得到３－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］丙烯酸乙酯，将所得的３－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］丙烯酸乙酯还原，进行甲磺酰化、碘化，接着进行硝基化，制成１－苄氧基－３－［３－氯－４－（３－硝基丙基）苯硫基］苯，然后用甲醛液制成２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－２－硝基－１，３－丙二醇，将其还原。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及副作用少、具有优异的免疫抑制作用的2-氨基2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(以下简称为“化合物I”)的制备方法及其新型的制备中间体。
技术介绍
化合物I上述化合物I是具有优异的免疫抑制作用、具有取代二芳硫结构的2-氨基-1，3-丙二醇衍生物，已知在各种病态(慢性类风湿性关节炎、肾炎、变形性膝关节炎、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病，炎症性肠病等慢性炎症性疾病以及哮喘、皮肤炎等变应性疾病等)的治疗等医药用途中有用(专利文献1中实施例46的化合物)。对于化合物I的制备方法，在专利文献1国际公开小册子中有具体记载。但是，专利文献1所示的制备方法难以以工业化规模实施，在制备的操作性、纯化效率以及收率等方面需要进一步的改善，必须专利技术适合实际生产的制备方法。专利文献1WO03/029205小册子
技术实现思路
专利技术所要解决的课颗为了工业化生产高品质的化合物I作为药物，除了要开发适合实际生产水平的新型制备中间体之外，还必须解决减少柱层析纯化步骤、改善制备步骤的操作性或收率、提高纯度或减少有害溶剂等课题。解决课题的方法本专利技术人等为解决上述课题进行了深入的研究，结果发现通过将新型化合物3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯、1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯以及2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇用作制备中间体，可以以简便的操作制备适合实际生产水平的化合物I，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及1)2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐或其水合物的制备方法，其特征在于在溶剂中、在碱存在下，使4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛与二乙基膦酰基乙酸乙酯反应，制成3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯，将所得的3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯还原，进行甲磺酰化，然后进行碘化，接着进行硝基化，制成1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯，使用甲醛，将所得的1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯进行羟甲基化，制成2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇，将所得2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇还原。2)2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3丙二醇盐酸盐或其水合物的制备中间体，其特征在于该制备中间体是新型的3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯或其水合物。3)2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐或其水合物的制备中间体，其特征在于该制备中间体是新型的1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯或其水合物。4)2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐或其水合物的制备中间体，其特征在于该制备中间体是新型的2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇或其水合物。专利技术效果本专利技术的原料化合物3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯、1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯、2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇或其水合物均是未具体公开的新型化合物，且其有用性尚未为人所知。使用这些3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯、1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯、2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇作为制备中间体，可以改善适合实际生产水平的稳定的收率，实现简便的纯化等，从而可提供化合物I的工业化制备方法。实施专利技术的最佳方式本专利技术是化合物I的工业化方案的制备方法(参照方案I)，其特征在于使用三氯化铋和硼氢化钠还原3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯，再使用硼氢化钾和氯化锂进行还原，使甲磺酰氯与所得的醇衍生物作用，进行甲磺酰化，然后将其通过碘化钠进行碘化，再使用亚硝酸钠制成1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯。在碱存在下。使甲醛与其反应，制成2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯丙基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇，再使用氢氧化披钯碳进行还原。 (方案I)本专利技术的新型原料化合物3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)、1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)、2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇(9)或它们的水合物如下获得。即，在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂中，在碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠等碱存在下，将4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛(1)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(2)加热至50～80℃，搅拌3～8小时，然后用冰水冷却反应混合物，在搅拌下加入水，过滤析出的晶体，用2-丙醇-水洗涤，得到3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)的粗结晶。将粗结晶溶解于乙酸乙酯中，进行水洗，减压浓缩有机层，得到淡黄色油状物。加入丙酮，冷却搅拌下加入水(根据需要添加晶种)，使其结晶。再加入水，冷却搅拌，然后过滤晶体，用丙酮水洗涤，在40℃以下进行干燥，可得到3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)或其水合物。接着将3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)溶解于四氢呋喃、甲醇或乙醇等醇或者它们的混合溶剂中，在30～40℃搅拌下加入三氯化铋和硼氢化钠，再加入三氯化铋和硼氢化钠，使还原终止，然后进行处理，得到淡黄色油状物。将其溶解于四氢呋喃等有机溶剂中，在25℃以下的温度下加入硼氢化钾、氯化锂、再加入甲醇、乙醇等醇，在30～50℃的温度下搅拌1～3小时，然后进行处理。将所得微黄色油状物溶解于乙酸乙酯等有机溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下、在20℃以下的温度下加入甲磺酰氯，搅拌1～3小时，然后进行处理，得到淡黄色油状物。将其溶解于乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等混合溶剂中，在搅拌下加入碘化钠，在50～80℃的温度下加热搅拌3～5小时，然后处理，得到黄色油状物。将该油状物溶解于二甲基甲酰胺等有机溶剂中，在搅拌下加入间苯三酚、亚硝酸钠，在20～35℃下搅拌4～6小时。向反应液中加入硫代硫酸钠五水合物等食盐水溶液，进行处理、纯化，可得到为淡黄色油状物的1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)或其水合物。将1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)溶解于乙腈、四氢呋喃等有机溶剂，在冰冷却下加入甲醛液体，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]酮-5-烯、二氮杂双环[2.2.2]辛烷、三烷胺、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的存在下，在反应温度0～60℃、反应时间1～3小时下进行反应，然后进行处理，可得到2-[2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
２－氨基－２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－１，３－丙二醇盐酸盐或其水合物的制备方法，其特征在于：在溶剂中、在碱存在下，使４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯甲醛与二乙基膦酰基乙酸乙酯反应，制成３－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］丙烯酸乙酯，将所得的３－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］丙烯酸乙酯还原，进行甲磺酰化，然后进行碘化，接着进行硝基化，制成１－苄氧基－３－［３－氯－４－（３－硝基丙基）苯硫基］苯，使用甲醛，将所得的１－苄氧基－３－［３－氯－４－（３－硝基丙基）苯硫基］苯进行羟甲基化，制成２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－２－硝基－１，３－丙二醇，将所得２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－２－硝基－１，３－丙二醇还原。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2004-10-12 297651/20041.2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐或其水合物的制备方法，其特征在于在溶剂中、在碱存在下，使4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛与二乙基膦酰基乙酸乙酯反应，制成3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯，将所得的3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯还原，进行甲磺酰化，然后进行碘化，接着进行硝基化，制成1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯，使用甲醛，将所得的1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯进行羟甲基化，制成2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇，将所得2-[2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：津吹猛，小林健一，小松秀孝，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]