PPAR激动剂用于治疗充血性心力衰竭的用途制造技术

本发明专利技术描述了式（Ⅰ）或（Ⅱ）的ＰＰＡＲ激动剂用于治疗充血性心力衰竭（ＣＨＦ）的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Ppar激动剂用于治疗充血性心力衰竭的用途的制作方法充血性心力衰竭是一种破坏性的疾病，其中心脏不能充分泵血导致血流在肺的蓄积。典型的症状包括呼吸短促，平躺时呼吸困难和腿和踝的肿胀。所述的体能渐进性损伤可最终导致死亡。心力衰竭有许多的原因，但最常见的是心肌梗塞(约所有病例的60％)、慢性高血压(约25％)、遗传倾向(10％)和心肌病，或这些因素的组合。在患者中，CHF的严重程度是根据临床症状来进行分类的，该临床症状基于纽约心脏协会(NYHA)建立的分级方法。患者的体能可确定为NYHA I级(无症状)、NYHA II级(中等体力耗费时出现症状)、NYHA III级(轻微体力耗费时出现症状)或NYHA IV级(休息时出现症状)。当前延缓CHF进展的CHF治疗大大延长了患者的存活时间。然而，任何给定的NYHA阶段，整体死亡率仍然保持很高，最近在主要是NYHAII级和III级患者中进行的大规模试验中平均每年的死亡率为15％。所有目前批准的已证明对死亡率有益的CHF药物(例如，利尿剂、ACE抑制剂、β-阻滞剂)的常见缺点是它们的降压效应。联合治疗通常是不可能的因为许多患者血压降低得太多。因此，迫切需要可供选择的针对新的作用机制的治疗策略，以进一步改进CHF的药物治疗。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators activatedreceptors，PPARs)表示一种核激素受体，其中有两种(PPARα和PPARγ)在许多组织中被表达，包括心肌和血管。PPAR的激活可导致大量基因的表达和随之的蛋白质的生产。PPARγ活化剂(例如，罗格列酮)基于其提高对胰岛素的敏感性以及延迟胰岛素耐受性发展为显形糖尿病的有效性，已被批准用于治疗II型糖尿病(Malinowski和Bolesta，Clin.Therapeutics，(2000)，22，1151-1 168；Leff和Reed，Curr.Med.Chem.Immunology，Endocrine&Metabolic Agents(2002)，2，33-47)。除了一些PPARα活化剂以外，贝特类因为其能够降低血液胆固醇水平而在临床中使用(Sacks-FM，Am.J.Cardiol.(2001)，88(12A)，14N-18N)。新的PPARα活化剂，在结构上与贝特类不同且更为强效，在临床上开发用于脂紊乱和糖尿病(Inoue和Katayama，当前药物靶标Cardiovascular&HaematologicalDisorders(2004)，4，35-52)。对于衰竭的心肌，代谢紊乱伴随着从脂肪酸的氧化转变为葡萄糖的氧化。这种效应导致心肌产能效率的降低，这又会造成CHF的收缩功能的损失。在衰老大鼠模型中，CHF通过体格训练得到改善，同时伴随着PPARα在心肌中表达的正常化。除了它们的代谢作用，有关PPAR活化剂对心脏的直接作用所知很少。在体外的离体新生心肌细胞中，PPARα激动剂非诺贝特和WY14,643和PPARγ活化剂罗格列酮能够防止内皮素-1诱发心肌肥大。相似地，PPARγ活化剂降低了离体心肌细胞的由于机械张力诱导的心肌肥大。在动脉高血压模型中，PPARα和PPARγ激活均能够降低心脏的纤维化。在小鼠急性心肌缺血和再灌注模型中，PPARα和PPARγ激活已显示能够降低心肌梗塞的大小。在心肌梗塞后的慢性期，PPARγ活化剂已显示改善了心肌重构和心衰症状(Liang等人，Endocrinology 2003，1444187-4194)。另一方面，有证据显示在II型糖尿病患者中PPARγ激动剂可能使心衰恶化。因此，PPARγ激活对CHF的益处是有争议的，关于选择性激活PPARα在CHF中的作用方面尚无数据。本专利技术的一个实施方案是式(I)化合物或其可药用盐或其生理功能衍生物用于制备治疗充血性心力衰竭(CHF)的药物的用途。 另一个实施方案是式(II)化合物或其可药用盐或其生理功能衍生物用于制备治疗充血性心力衰竭(CHF)的药物的用途。 优选的式(II)化合物是式(III)的化合物。 式(I)的化合物根据国际专利申请WO 2004/085377的实施例5制备，化合物(II)和(III)根据国际专利申请WO 03/020269的实施例I和II制备。因为其在水中的溶解度比原始或基本的化合物更高，所以可药用的盐特别适用于医学应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本专利技术化合物适宜的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如镁和钙盐)。这里所用的术语“生理功能衍生物”指的是本专利技术式(I)化合物任何生理学可耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳动物如，例如人时能形成(直接或间接)式(I)、(II)或(III)的化合物或其活性代谢物。具有生理学功能的衍生物还包括本专利技术化合物的前体药物，如，例如在H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的物质。该类前体药物在体内可以代谢成本专利技术的化合物。这些前体药物本身可以是有活性或无活性的。本专利技术的化合物还可以以各种多晶形形式，例如无定形和结晶多晶形形式存在。本专利技术化合物所有的多晶形形式都在本专利技术的范围内并且是本专利技术的另一方面。获得所需生物学作用所必需的式(I)、(II)或(III)化合物的量取决于许多因素，例如所选择的特定化合物、所需的应用、施用方式以及患者的临床情况。其日剂量一般为每天每公斤体重0.3mg至100mg(一般为3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.3mg至1.0mg/kg，其可以适宜地以每公斤每分钟10ng至100ng输液的形式进行施用。用于这些目的的适宜输注溶液的含量可以为例如约每毫升0.1ng至10mg，一般为约1ng至10mg。单剂量可包含例如约1mg至10g活性成分。因此，注射用的安瓿剂可包含例如，1mg至100mg，并且可以被口服施用的单剂量制剂例如胶囊或片剂可包含1.0至1000mg，一般为10至600mg。为了治疗上述的病症，式(I)、(II)或(III)的化合物可以以该化合物本身的形式进行应用，但是其优选地是具有可药用载体的药物组合物形式。当然，该载体必须是可接受的，即其能与该组合物的其它成分相容并且对患者的健康无害。该载体可以是固体和/或液体，并且优选地与所说化合物一起被配制为单剂量形式，例如片剂，其可包含0.05％至95％重量的活性成分。同样可以存在其它药学活性物质，包括其它式I的化合物。本专利技术的药物组合物可以用已知药学方法中的一种来进行制备，所说的方法基本是由将该成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂混合到一起所组成的。本专利技术的药物组合物包括适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)施用的药物组合物，但是最适宜的施用方式在各个体中取决于被治疗病症的性质和严重程度以及在本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或其生理功能衍生物用于制备治疗充血性心力衰竭（ＣＨＦ）的药物的用途　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2004-12-17 04029946.31.式(I)化合物或其可药用盐或其生理功能衍生物用于制备治疗充血性心力衰竭(CHF)...

【专利技术属性】
技术研发人员：W林茨，S沙费尔，E法尔克，HL舍费尔，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]