取代的杂环羧酰胺酯，它们的制备及它们作为药物的用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ的化合物，涉及其制备方法及其作为药物的用途。这些化合物特别用作抑制胶原生物合成的脯氨酰羟化酯抑制剂的酯前药及纤维化抑制剂。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的杂环羧酰胺酯，它们的制备，它们用于抑制胶原蛋白生物合成的用途及它们用作治疗纤维化疾病的药物。抑制脯氨酸羟基化酶和赖氨酸羟基化酶的化合物通过其对胶原蛋白专一的羟基化反应的影响可选择性地抑制胶原蛋白的生物合成。在这些反应过程中，蛋白质结合的脯氨酸或赖氨酸可分别被脯氨酸羟基化酶或赖氨酸羟基化酶羟基化。如果该反应被抑制剂阻止的话，则会产生无功能的、亚羟基化的胶原蛋白分子，该分子仅有很少量能被细胞分泌到细胞外空间。进一步讲，该亚羟基化的胶原蛋白不能被加入到胶原蛋白基质中并且很容易被蛋白分解而降解。这些作用会导致细胞外寄存的胶原蛋白总量的减少。因此脯氨酰羟基化酶抑制剂是适用于治疗这些疾病的物质，在这些疾病中胶原蛋白的寄存对于临床指标起着主要作用。这些疾病主要包括肺、肝和皮肤的纤维化(烧伤受伤和外科手术后的的硬皮病和结瘢)及动脉粥样硬化。已知脯氨酸羟基化酶可被吡啶-2，4-二羧酸和吡啶2，5-二羧酸有效地抑制(K.Mazamaa等人，Eur，J.Biochem.138(1984)230-245)。但这些化合物作为抑制剂仅在细胞培养皿中以非常高的浓度才有活性(Tschank，G.等人，Biochem.J.238(1987)625-633)。吡啶-2，4(5)-二羧酸酯的前药也是已知的并记载于相对老的德国申请P4233124.2，P4238506.7和P4209424，0。作为脯氨酰-4-羟基化酶抑制剂的N-草酰甘氨酸记载于J.Med，Chem，1992，35，2652-2685(Cunliffe等人)和EP-A-0457163。羟基异喹啉羧酸甘氨酰胺和羟基肉啉羧酸甘氨酰胺记载于Biochem，Soc，Trans，1991，19，812-815(Franklin等人)中。3-苄氧吡啶-2-羧酸(苏氨酰甲基酯)酰胺，3-苄氧吡啶-2-羧酸(L-苏氨酰(Fmoc-phg)叔丁酯)酰胺，3-苄氧吡啶-2-羧酸(L-苏氨酰叔丁酯)酰胺和3-苄氧吡啶-2-羧酸(D-异苏氨酰甲酯)酰胺记载于Liebigs Ann.Chem，1986，1-20，(Kesster等人)中。此外，3-苄氧基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺述于J.Org.Chem，31，636-638(1966)。现已出人意料地发现在酰胺官能团邻位有醚取代基，硫醚取代基或氨基取代基的式Ⅰ杂环羧酰胺对体内胶原蛋白的生物合成有强烈的抑制作用。这些化合物是式Ⅰ中B为羧基的式Ⅰ羧酸的制药。式Ⅰ化合物在生命有机体(体内)和细胞培养皿中(体外)中裂开从而形成β为羧基的式Ⅰ化合物或其盐。一旦式Ⅰ化合物被施用，由于在体内或体外会形成β为羧基的式Ⅰ化合物或其盐，则在体内或体外就会看到它们对胶原蛋白生物合成的抑制作用。因此，这些化合物能抑制脯氨酰-4-羟基化酶从而抑制胶原蛋白的生物合成。本专利技术化合物与下面式Ⅰ相符 其中Q为O，S，NR′或一个键X为O或S，Y为C-R3，或如R1和R2形成一个环，则Y为N或CR3，m为0或1A为C1-4亚烷基，其可被一或两个选自下面的基团取代卤素、氰基，硝基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，-O-〔CH2〕x-CfH(2f+1-g)Halg，优选C1-8氟代烷氧基，C1-8氟代链烯氧基，C1-8氟代炔氧基，-OCF2Cl或-O-CF2-CHFCl，C1-6，C1-6烷巯基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二C1-4烷基氨基甲酰基，C1-6烷羰氧基，C3-8环烷基，苯基，苄基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯基巯基，苯磺酰苯，苯亚磺酰基，氨磺酰基，N-C1-4烷基氨磺酰基或N，N-二C1-4烷基氨磺酰基，或其被取代的C6-C12芳氧基，C7-C11芳烷氧基，C6-C12芳基或C7-C11芳烷基取代，其中芳基被1，2，3，4或5个相同或不同的下面取代基取代卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-O-〔CH2〕x-CfH(2f+1-g)Halg，-OCF2Cl-CHFCl，C1-6烷基巯基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二C1-4烷基氨基甲酰基，C1-6烷基羰氧基，C3-8环烷基，氨磺酰基，N-C1-4烷基氨磺酰基或N，N-二C1-4烷基氨磺酰基，或其可被α-氨基酸的α-C原子上取代基R5取代，α-氨基酸可是天然L-氨基酸和它们的D-异构体;B为-CO2，其中G为醇GOH基;R1，R2和R3相同或不同，且为氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，C1-20烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-12烷氧基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C1-12烷氧基，C3-8环烷氧基-C1-12烷氧基，C3-8环烷氧基-C1-12烷基，C3-8环烷基-C1-8烷基-C1-6烷氧基，C3-8环烷基-C1-8烷氧基-C1-6烷基，C3-8环烷氧基-C1-8烷氧基-C1-6烷基，C3-8环烷氧基-C1-8烷氧基-C1-8烷氧基，C6-12芳基，C7-16芳烷基，C7-12芳链烯基，C7-16芳炔基，C2-20链烯基，C2-20炔基，C1-20烷氧基，C2-20链烯氧基，C2-20炔氧基基，视黄氧氧，C1-12烷氧基-C1-12烷基，C1-12烷氧基-C1-12烷氧基，C1-12烷氧基0-C1-8烷氧基-C1-8烷基，C6-12芳氧基，C7-16芳烷氧基，C6-12芳氧基-C1-6烷氧基，C7-16芳烷氧基-C1-6烷氧基，C1-16羟烷基，C6-16芳氧基-C1-8烷基，C7-16芳烷氧基-C1-8烷基，C6-12芳氧基-C1-8烷氧基-C1-6烷基，C7-12芳烷氧基-C1-8烷氧基-C1-6烷基，C2-20链烯氧基-C1-6烷基，C2-20炔氧基-C1-6烷基，视黄氧基-C1-6烷基，-O-〔CH2〕x-CfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，OCF2-CHFCl，C1-20烷羰基，C3-8环烷基羰基，C6-12芳羰基，C7-16芳烷基羰基，肉啉酰基，C2-20链烯羰基，C2-20炔羰基，C1-20烷氧羰基，C1-12烷氧基-C1-12烷氧羰基，C6-12芳氧羰基，C7-16芳烷氧羰基，C3-8环烷氧羰基，C2-20链烯氧羰基，视黄氧羰基，C2-20炔氧羰基，C6-12芳氧基C1-6烷氧羰基，C7-16芳氧基C1-6烷氧羰基，C3-8环烷基-C1-6烷氧羰基，C3-8环烷氧基C1-6烷氧羰基，C1-12烷基羰氧基，C3-8环烷基羰氧基，C6-12芳羰氧基，C7-16芳烷基羰氧基，肉桂酰氧基，C2-12链烯羰氧基，C2-12炔羰氧基，C1-12烷氧羰氧基，C1-12烷氧基C1-12烷氧羰氧基，C6-12芳氧羰氧基，C7-16芳烷氧羰氧基，C3-8环烷氧羰氧基，C2-12链烯氧羰氧基，C2-12炔氧羰氧基，氨基甲酰基，N-C1-12烷基氨基甲酰基，N，N-二C1-12烷基氨基甲酰基，N-C3-8环烷基氨基甲酰基，N，N-二C3-8环烷基氨基甲酰基，N-C1-10烷基-N-C3-8环烷基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其药理活性盐，＊＊＊ （Ⅰ），式中Ｑ为Ｏ，Ｓ，ＮＲ或一个键，Ｘ为Ｏ或Ｓ，Ｙ为Ｃ－Ｒ↑［３］或，若Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］形成一个环，则Ｙ为Ｎ或ＣＲ↑［３］，ｍ为０或１，Ａ为Ｃ↓［１－４］亚烷基，其 可选择性地被一或两个选自下面的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］羟烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，－Ｏ－［ＣＨ↓［２］］↓［ｘ］－ＣｆＨ↓［２ｆ＋１－ｇ）］Ｈａｌｇ，优选Ｃ↓［１－８］氟代烷氧基，Ｃ↓［１－８］氟代链烯氧基，Ｃ↓［１－８］氟代炔氧基，－ＯＣＦ↓［２］Ｃｌ或－Ｏ－ＣＦ↓［２］－ＣＨＦＣｌ，Ｃ↓［１－６］烷巯基，Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷羰基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基，氨基甲酰基，Ｎ－Ｃ↓［１－４］烷基氨基甲酰基，Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－４］）烷基氨基甲酰基，Ｃ↓［１－６］烷羰氧基，Ｃ↓［３－８］环烷基，苯基，苄基，苯氧基，苯胺基，Ｎ－甲基苯胺基，苯基巯基，苯磺酰基，苯亚磺酰基，氨磺酰基，Ｎ－Ｃ↓［１－４］烷基氨磺酰基或Ｎ，Ｎ－二Ｃ↓［１－４］烷基氨磺酰基，或其被取代的Ｃ↓［６－１２］芳氧基，Ｃ↓［７－１１］芳烷氧基，Ｃ↓［６－１２］芳基或Ｃ↓［７－１１］芳烷基取代，其中芳基被１，２，３，４或５个相同或不同的下面取代基取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，－Ｏ－［ＣＨ↓［２］］↓［ｘ］－Ｃ↓［ｆ］Ｈ↓［（２ｆ＋１－ｇ）］Ｈａｌｇ，－ＯＣＦ↓［２］Ｃｌ，－Ｏ－ＣＦ↓［２］－ＣＨＦＣｌ，Ｃ↓［１－６］烷基巯基，Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基羰基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基，氨基甲酰基，Ｎ－Ｃ↓［１－４］烷基氨基甲酰基，Ｎ，Ｎ－二Ｃ↓［１－４］烷基氨基甲酰基，Ｃ↓［１－６］烷基羰氧基，Ｃ↓［３－８］环烷基，氨磺酰基，Ｎ－Ｃ↓［１－４］烷基氨磺酰基或Ｎ，Ｎ－二Ｃ↓［１－４］烷基氨磺酰基，或 其可被α－氨基酸的α－Ｃ原子上取代基Ｒ↑［５］取代，α－氨基酸可是天然Ｌ－氨基酸和它们的Ｄ－异构体；Ｂ为－ＣＯ↓［２］Ｇ，其中Ｇ为醇ＧＯＨ基；Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同，且为氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羟 基，Ｃ↓［１－２０］烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基－Ｃ↓［１－１２］烷基，Ｃ↓［３－８］环烷氧基，Ｃ↓［３－...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K韦德曼，KH巴林豪斯，G查奇克，M比克尔，
申请(专利权)人：纤维基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]