＊－ＣＨ↓［２］－ＣＯ↓［２］Ｈ （Ⅰ） 新的式Ⅰ异喹啉－３－甲酰胺及其生理活性盐，其中Ｒ↑［１］是氢或氯，Ｒ↑［２］是氢、烷基、烷氧基、氯、三氟甲基、羟基或苄氧基，所述苄氧基任选被取代，或是式Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－Ｃ↓［ｆ］Ｈ↓［２ｆ＋１－ｇ］Ｆ↓［ｇ］的氟代烷氧基，其中ｘ＝０或１，ｆ＝１－５，ｇ＝１至（２ｆ＋１），Ｒ↑［３］是氢、烷基、烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、羟基或苄氧基，所述苄氧基任选地被取代，或是上式的氟代烷氧基，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］是氢、烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、烷氧基或是上式的氟代烷氧基，它们是强的脯氨酰－４－羟化酶抑制剂，且不会引起脂肪变性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及其作为药物的用途的制作方法
本专利技术涉及、其制备方法、其作为脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的用途及其作为治疗纤维变性疾病的药物的用途。抑制脯氨酰羟化酶的化合物可以通过影响胶原特异性羟基化反应来选择性地抑制胶原的生物合成。在该过程中，蛋白质结合的脯氨酸或赖氨酸被脯氨酰或赖氨酰羟化酶羟基化。如果该反应被抑制剂抑制，将形成无功能的羟基化不足的胶原分子，仅有少量该分子会被细胞释放到细胞外空间。此外，羟基化不足的胶原分子不能掺入胶原基质中并且非常容易经蛋白水解作用而降解。这些作用的结果是，细胞外沉积的胶原的量减少了。因此，脯氨酰羟化酶抑制剂适用于治疗其临床症状关键是由胶原沉积所引起的疾病。所述疾病包括肺、肝和皮肤的纤维化(硬皮病和烧伤、损伤和外科手术后的疤痕形成)以及动脉粥样硬化。已知吡啶-2,4-和-2,5-二甲酸可有效地抑制脯氨酰羟化酶(K.Majamaa等，欧洲生化杂志(Eur.J.Biochem.)138(1984)239-245)。但在细胞培养中，这些化合物仅在非常高的浓度下具有抑制剂活性(Tschank,G.等，生化杂志(Biochem.J.)238(1987)625-633)。吡啶-2,4(5)-二甲酸酯的前药也是已知的。这些前药记载于EP-A-0590520和EP-A-0562512。药物化学杂志(J.Med.Chem.)1992,35,2652-2658(Cunliffe等)和EP-A-0457163(Baader等)记载了作为脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的N-草酰基甘氨酸。G.Yolles等在法国化学学会通报(Bull.Soc.Chim.Fr.)1965,8，2252-2259中记载了3-羟基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺。生化学会会刊(Biochem.Soc.Trans.)1991,19,812-815(Franklin等)中记载了N-((4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸和N-((7-溴-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，其中N-((4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸对胶原生物合成的体内活性较差。其中还提到了羟基喹啉甲酸甘氨酰胺类化合物。T.J.Franklin在“器官纤维化的治疗手段”，国际生化，细胞生物学杂志(“Therapeutic Approaches to Organ Fibrosis”,Int.J.Biochem.Cell.Biol.),1997,Vol.29,No.1,79-89中报道了N-((7-溴-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸除了在体内抑制胶原的生物合成外，还对大鼠肝脏有毒性作用(脂肪变性)。EP-A-0661269记载了取代的杂环羧酰胺及其作为脯氨酰-4-羟化酶抑制剂以及作为胶原生物合成抑制剂的用途。本专利技术的目的是寻找活性更高的脯氨酰羟化酶抑制剂。本专利技术的目的还在于寻找不会引起脂肪变性的脯氨酰羟化酶抑制剂。现已发现，新的异喹啉-3-甲酰胺类化合物是不会引起脂肪变性的、非常强的脯氨酰-4-羟化酶抑制剂。本专利技术的化合物为式Ⅰ化合物及其生理学活性的盐 其中R1是氢或氯，R2是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氯、三氟甲基、羟基或苄氧基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的取代基选择性地取代，或是下式的氟代烷氧基O-x-CfH(2f+1-g)Fg其中x=0或1，f=1-5，g=1至(2f+1)，R3是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、羟基或苄氧基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的取代基选择性地取代，或是下式的氟代烷氧基O-x-CfH(2f+1-g)Fg其中的x、f和g如上所定义，R4和R5是氢、(C1-C5)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或(C1-C5)-烷氧基，或是下式的氟代烷氧基O-x-CfH(2f+1-g)Fg其中的x、f和g如上所定义。优选的式Ⅰ化合物是，其中R1是氢或氯，R2是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氯、三氟甲基、羟基、苄氧基或下式的氟代烷氧基O-x-CfH(2f+1-g)Fg其中x=0或1，f=1-5，g=1至(2f+1)，R3是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、羟基、苄氧基或下式的氟代烷氧基O-x-CfH(2f+1-g)Fg其中的x、f和g如上所定义，R4是氢、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、氰基或下式的氟代烷氧基O-x-CfH(2f+1-g)Fg其中的x、f和g如上所定义，并且R5是氢。还优选如下式Ⅰ化合物，其中R1是氢或氯，R2是氢、(C1-C5)-烷氧基、氯、苄氧基、其中x=0,f=1的氟代烷氧基，R3是氢、(C1-C5)-烷氧基、氯或苄氧基，R4是氢、氯或甲氧基，R5是氢，以及如下化合物，其中R1是氢或氯，R2是氢、(C1-C8)-烷氧基、氯、羟基或苄氧基，R3是氢、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、羟基或苄氧基，R4是氢或氯，R5是氢。特别优选如下式Ⅰ化合物，其中R1是氢或氯，R2是(C1-C8)-烷氧基、氯或苄氧基，R3、R4和R5是氢，或其中R1是氢或氯，R2是氢或氯，R3是(C1-C8)-烷氧基、氯或苄氧基，R4和R5是氢，或其中R1是氢或氯，R2和R3是氢或氯，R4是(C1-C6)-烷氧基、氯或苄氧基，R5是氢。此外，还特别优选如下式Ⅰ化合物，其中R1是氢或氯，R2是(C1-C6)-烷氧基或苄氧基，R3、R4和R5是氢，或其中R1是氢或氯，R2是氢，R3是(C1-C6)-烷氧基或苄氧基，R4和R5是氢。极其优选如下式Ⅰ化合物，其中R1是氢或氯，R2是(C1-C6)-烷氧基，R3、R4和R5是氢，或其中R1是氢或氯，R2是氢，R3是(C1-C6)-烷氧基，R4和R5是氢。特别要提到的是如下化合物N-((1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，N-((8-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，N-((1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，N-((4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸。此外，本专利技术的目的还在于寻找肝脏选择性的脯氨酰羟化酶抑制剂。现已发现，式Ⅰa的新的异喹啉-3-甲酸N-(2-羟基乙基)酰胺类化合物是相应式Ⅰ化合物的醇前药。本专利技术的式Ⅰa前药化合物可在生物体内(体内)和离体器官(灌注的肝脏，体外)中被氧化成式Ⅰ化合物。式Ⅰ化合物的转化优先在肝脏中进行，其结果是能够肝脏选择性地抑制脯氨酰-4-羟化酶和胶原的生物合成。在施用了式Ⅰa化合物后，可在体内和体外观察到该化合物对脯氨酰-4-羟化酶的抑制作用，其中形成了式Ⅰ化合物。这些化合物抑制脯氨酰-4-羟化酶，从而抑制了胶原的生物合成。本专利技术的化合物为式Ⅰa化合物及其生理学活性的盐 其中R1是氢或氯，R2是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氯、三氟甲基、羟基或苄氧基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的取代基选择性地取代，或是下式的氟代烷氧基O-x-CfH(2f+1-g)Fg其中x=0或1，f=1-5，g=1至(2f+1)，R3是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其生理学活性的盐： ＊－ＣＨ↓［２］－ＣＯ↓［２］Ｈ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］ 是氢或氯， Ｒ↑［２］ 是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷氧基、氯、三氟甲基、羟基或苄氧基，所述苄氧基被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷氧基的取代基选择性地取代，或是下式的氟代烷氧基 Ｏ－［ＣＨ↓［２］］↓［ｘ］－Ｃ↓［ｆ］Ｈ↓［（２ｆ＋１－ｇ）］Ｆ↓［ｇ］ 其中 ｘ＝０或１， ｆ＝１－５， ｇ＝１至（２ｆ＋１）， Ｒ↑［３］ 是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、羟基或苄氧基，所述苄氧基被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷氧基的取代基选择性地取代，或是下式的氟代烷氧基 Ｏ－［ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－Ｃ↓［ｆ］Ｈ↓［（２ｆ＋１－ｇ）］Ｆ↓［ｇ］ 其中的ｘ、ｆ和ｇ如上所定义， Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷氧基，或是下式的氟代烷氧基 Ｏ－［ＣＨ↓［２］］↓［ｘ］－Ｃ↓［ｆ］Ｈ↓［（２ｆ＋１－ｇ）］Ｆ↓［ｇ］ 其中的ｘ、ｆ和ｇ如上所定义。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：K韦德曼，KH巴林哈斯，G特沙克，U威尔尼尔，
申请(专利权)人：纤维基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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