HIV蛋白酶抑制剂制造技术

ＨＩＶ蛋白酶抑制剂，可通过化学合成得到，抑制或阻断ＨＩＶ蛋白酶的生物活性，导致ＨＩＶ病毒复制终止。这些化合物，以及含有这些化合物和可有可无的其它抗病毒剂作为活性成分的药物组合物适用于治疗被已知引起ＡＩＤＳ的ＨＩＶ病毒感染的患者或主体。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用作HIV蛋白酶抑制剂的一系列新化合物，并涉及这类化合物作为抗病毒剂的用途。获得性免疫缺损综合征(AIDS)是一种相对来说新认识的疾病或病症。AIDS引起人体免疫系统的逐渐破坏和中枢神经和末梢神经系统的渐进性破坏。自从早在1980开始认识以来，AIDS已经迅速蔓延，现在在全体居民的相对局部部分达到了流行的程度。深入的研究已经发现了应答剂，人γ-亲淋巴性逆转录病毒III(HTLV-III)，现在更普遍地称为人免疫缺损病毒或HIV。HIV是已知为逆转录病毒的病毒类的一员。逆转录病毒基因组由通过逆转录转化为DNA的RNA组成。该逆转录病毒DNA然后牢固地并入主体细胞的染色体，并利用主体细胞的复制过程，产生新的逆转录病毒颗粒，促进其他细胞的感染。HIV似乎对人T-4淋巴细胞具有特殊的亲和力，该细胞在人体免疫系统中扮演至关重要的角色。这些白血细胞的HIV感染排空了白细胞群。最后，免疫系统变得对各种机会性疾病如间质性浆细胞性肺炎，Kaposi’s肉瘤，和淋巴系统的癌症不起作用和无效。尽管HIV病毒的形成和作用的确切机理不清楚，但病毒的识别已经导致了在控制该疾病方面的一些进展。例如，药物叠氮基胸腺嘧啶(AZT)已经被发现对于抑制HIV病毒的逆转录病毒基因组的逆转录有效，对患有AIDS的病人给出一定程度的控制，尽管不是治愈。继续寻找可以治愈或至少提供对致命的HIV病毒具有改进程度的控制的药物。逆转录病毒复制一般以多蛋白的后-翻译过程为特征。此过程由病毒编码的HIV蛋白酶完成。这产生了成熟的多肽，随后参与感染病毒的形成和功能。如果该分子过程被抑制，则HIV的正常生产被终止。因此，HIV蛋白酶抑制剂可以作为抗HIV病毒剂。HIV蛋白酶是从HIV结构蛋白pol基因的翻译产物之一。此逆转录病毒蛋白酶在分散的位点特异性地裂解其他结构多肽而释放这些新活化的结构蛋白和酶，使得病毒粒子有复制能力。因此，通过有效的化合物抑制HIV蛋白酶可以预防前病毒在HIV-1生命周期的早期与感染的T-淋巴细胞结合，并且在其后期抑制病毒的蛋白分解过程。另外，蛋白酶抑制剂可能具有更容易获得，在病毒中存留更长，和比现在能得到的药物更低毒性的优点，可能是由于其对逆转录病毒蛋白酶的特异性引起的。根据本专利技术，提供可以抑制和/或阻断HIV蛋白酶活性的一类化合物，该化合物使HIV病毒的增殖停止，提供含有这些化合物的药物组合物，和该化合物作为HIV蛋白酶抑制剂的用途。本专利技术涉及落入下式(9)范围内的化合物，和其药用盐，前药，和溶剂化物，它们抑制由1型(HIV-1)或2型(HIV-2)人免疫缺损病毒(HIV)编码的蛋白酶。这些化合物可用于治疗HIV感染，并治疗获得性免疫缺损综合征(AIDS)。该化合物，其药用盐，和本专利技术的药物组合物可以单独使用，或者与其他抗病毒剂，免疫调节剂，抗生素或疫苗结合。本专利技术化合物也可用作前药。披露了治疗AIDS的方法，治疗HIV感染的方法和抑制HIV蛋白酶的方法。本专利技术的化合物是式(9)的化合物或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物 其中R和R’独立地选自H，取代或未取代的烷基-OR1基团，被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的环烷基，被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的杂环基团，烷基-NR2R3基团，或烷基-S(X)(Y)R4基团，其中R1是H，取代或未取代的烷基，或酰基；R2和R3各自独立地选自H，取代或未取代的烷基，环烷基，杂环，和芳基，酰基和磺酰基；R4是H，取代或未取代的烷基，环烷基，杂环，或芳基；X和Y各自独立地选自＝O或不存在。优选地，在式9化合物中，R是H。更优选地，R是H，而R’是选自如下的环烷基 优选地，在式9化合物中，当至少一个R和R’是烷基-OR1时，R1是H。特别是当至少一个R和R’是烷基-OR1时，烷基-OR1选自-C(CH3)2CH2OH，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH2OH，-C(CH3)(CH2OH)2，-C(CH3)2-O-CH2-O-CH3，-C(CH3)2CH2-O-CH2-O-CH3，和-C(CH3)2CH2-O-酰基，或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物。优选地，当至少一个R和R’是被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的环烷基时，环烷基选自 优选地，当至少一个R和R’是被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的杂环基团时，杂环基选自 优选的式(9)化合物是]-N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)十氢-2--4-(苯硫基)丁基]-3-异喹啉甲酰胺 和其药用盐，和其前药。优选的前药可以用酰基，更优选氨基酸酰基置换一个醇基的氢而得到。本专利技术进一步提供包含有效量式(9)化合物或其药用盐，与药用载体，如稀释剂或赋形剂结合的药物制剂。本专利技术进一步提供治疗AIDS的方法，包括对主体或患者，如灵长目动物施用有效量的本专利技术化合物。本专利技术进一步提供抑制HIV复制的方法，包括对HIV感染的细胞，易受HIV感染的细胞或主体或患者，如灵长目动物施用有效量的本专利技术化合物。专利技术详述本专利技术提供如上所述落入式(9)范围内的新化合物，可用于治疗HIV感染和/或AIDS。申请人由参考文献美国专利5484926，美国专利申请08/708411和08/708607，和日本专利申请号JP95-248183和JP95-248184结合，需要说明的是，用于各申请的优选方案，术语，变量，符号等等的定义只适用于该申请相应的公开。特别是，因为上述各个引作参考的单一性申请是分开准备的，原申请可能在某些情况下使用相同术语，符号或变量意味着一些东西不一样。例如，变量“X”被用于各个申请，但各个申请具有自己独特的，被此变量表示的取代基或部分的定义。对本专业技术人员显而易见的是，在被引作参考的各个申请中，术语，符号和变量仅仅限于该申请的公开，并可以被其他合适的表示特定取代基和部分的术语，符号和变量代替。当然，本专业技术人员应该认识到，任何一套术语，符号和变量可被用于一般性地或更具体地表示在本申请中公开的主题，包括普遍可用于所引用的上述单一性申请的公开和下列公开中的术语，符号，变量等等。式(9)化合物可以是前药，它可用于改善化合物的药理性质，如药物动力学性质，例如，改善生物利用度和溶解性。前药的制备可以通过本专业技术人员已知的标准方法进行。优选的前药可以通过当R和R’是CH(CH3)2CH2OH的原料醇的酰基化或烷基化得到。所有在本文中表述的温度都是摄氏度(℃)。所有用于本文的度量单位都是重量单位，只有液体是体积单位。用于本文的术语“烷基”指直链或支链基团，优选地，具有1至8个，更优选地具有1至6个，最优选地具有1至4个碳原子。术语“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。C1-C6烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基，异己基，等等。术语“C1-C6烷基”包括在其定义范围内的术语“C1-C4烷基”。术语“环烷基”表示饱和或部分饱和的，一-或多-碳环，优选地具有5-14个环碳原子。环烷基的例子包括具有3-7个，优选3-6个碳原子的单环，如环丙基，环丁基，环戊基，环本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（９）化合物或其药用前药，盐或溶剂化物： ＊＊＊ ９ 其中： Ｒ和Ｒ’独立地选自Ｈ，取代或未取代的烷基－ＯＲ↓［１］基团，被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＯＨ基团取代的环烷基，被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＯＨ基团取代的杂环基团，烷基－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基团，或烷基－Ｓ（Ｘ）（Ｙ）Ｒ↓［４］基团， 其中 Ｒ↓［１］是Ｈ，取代或未取代的烷基，或酰基； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地选自Ｈ，取代或未取代的烷基，环烷基，杂环，和芳基，酰基和磺酰基； Ｒ↓［４］是Ｈ，取代或未取代的烷基，环烷基，杂环，或芳基； Ｘ和Ｙ各自独立地选自＝Ｏ或不存在。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KF阿尔比扎提，S莱西，MD瓦尔尼，张侃音，小林卓郎，
申请(专利权)人：阿格罗尼制药公司，日本烟业产业株式会社，
类型：发明
国别省市：US[美国]