多西紫杉醇高分子衍生物、及其制造方法及其用途技术

本发明专利技术提供多西紫杉醇高分子衍生物的制造方法，所述多西紫杉醇高分子衍生物是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其中，通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及／或结合数，来调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫杉醇的释放速度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及多西紫杉醇的高分子衍生物、及其制造方法及其用途。
技术介绍
多西紫杉醇是以欧洲红豆杉的针叶的萃取物做为基础半合成得到的紫杉烷类抗 癌药物的一种，在促进微管蛋白的聚合、形成稳定微管的同时，抑制其解聚，在细胞内形成 形态异常的微管束。已知通过这些作用可以使细胞的有丝分裂停止。紫杉烷类抗癌药物一般水溶性低，为了对人体给药，使用了特殊的有机溶剂。为了 克服上述的低水溶性，开发出了一种使用具有亲水性链段和疏水性链段的嵌段共聚物，通 过疏水性相互作用将紫杉烷类抗癌药物封入聚合物胶束内来改善水溶性的方法(专利文 献1及2)。另一方面，在专利文献3中示出了，可以通过使盐酸阿霉素以酰胺结合在含有聚 乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物来提高药物的水溶性。另外，在专利文献4中公开了一种高分子衍生物，其中，所述高分子衍生物是使 SN-38的酚羟基酯结合在含有聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物上而成的。进而，在专利文献5中公开了一种高分子衍生物，其中，所述高分子衍生物是在含 有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段聚合物上通过醇羟基结合多西紫杉醇等紫杉烷类而成的。现有技术文献专利文献专利文献1 欧洲专利申请公开第1127570号说明书专利文献2 国际公开第2004/082718号小册子专利文献3 日本特开平02-300133号公报专利文献4 国际公开第2004/039869号小册子专利文献5 国际公开第2007/111211号小册子
技术实现思路
专利技术要解决的课题但是，尽管存在上述现有技术，但仍要求制造副作用更小、药效更优异的多西紫杉 醇衍生物。本专利技术是鉴于上述问题、为了进一步减小多西紫杉醇的副作用、发挥更高药效而 进行的。用于解决课题的手段本专利技术人等发现刚给予抗癌药物后的游离药物浓度急剧升高与副作用的产生紧 密相关，因此认为作为控制给药后的游离药物量的剂型的缓释性制剂对减轻副作用是有用 的。另外，认为多西紫杉醇之类的紫杉烷类通过长时间作用于肿瘤细胞，可以提高有效性。因此，本专利技术人为开发出副作用更低、有效性优异的抗癌药物进行了潜心研究，结果发现，通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数，可以调整从 得到的多西紫杉醇高分子衍生物中释放多西紫杉醇的速度。另外，可以得到以更高的含有 率包含药物的新型多西紫杉醇高分子衍生物，从而完成本专利技术。S卩，本专利技术的主旨如下。(1)多西紫杉醇高分子衍生物的制造方法，所述多西紫杉醇高分子衍生物是在含 有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有 的任一个或多个羟基而成的，其特征在于，包含以下工序通过调整相对于嵌段共聚物的多 西紫杉醇的结合比例及/或结合数，来调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫 杉醇的释放速度。(2)如(1)所述的方法，其特征在于，通过(i)使结合的多西紫杉醇分子数相对于 每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数的比例在以上、及/或(ii)使每1分 子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数在11以上，将37°c时从得到的多西紫杉醇高分子 衍生物向0. IM的pH7. 4的磷酸钠缓冲溶液中释放多西紫杉醇的释放速度调整为每M小时 在四％以下。(3)多西紫杉醇高分子衍生物，其是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物 的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其特征在 于，(i)结合的多西紫杉醇分子数与每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数 的比例为观％以上、及/或(ii)每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数为11以上。(4)如( 所述的多西紫杉醇高分子衍生物，其特征在于，多西紫杉醇的释放速度 为在0. IM的pH7. 4的磷酸钠缓冲溶液中，于37°C时，每M小时在以下。(5)如( 或(4)所述的多西紫杉醇高分子衍生物，其特征在于，用下述通式(1)表不。权利要求1.多西紫杉醇高分子衍生物的制造方法，所述多西紫杉醇高分子衍生物是在含有聚乙 二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一 个或多个羟基而成的，其特征在于，包含以下工序通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉 醇的结合比例及/或结合数，来调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫杉醇的 释放速度。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过(i)使结合的多西紫杉醇分子数相对 于每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数的比例在以上、及/或(ii)使每1 分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数在11以上，将37°C时从得到的多西紫杉醇高分 子衍生物向0. IM的pH7. 4的磷酸钠缓冲溶液中释放多西紫杉醇的释放速度调整为每M小 时在以下。3.多西紫杉醇高分子衍生物，其是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬 氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其特征在于，(i)结合的多西紫杉醇分子数相对于每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数 的比例为观％以上、及/或(ii)每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数为11以上。4.如权利要求3所述的多西紫杉醇高分子衍生物，其特征在于，多西紫杉醇的释放速 度为在0. IM的pH7. 4的磷酸钠缓冲溶液中，于37°C时，每M小时在以下。5.如权利要求3或权利要求4所述的多西紫杉醇高分子衍生物，其特征在于，用下述通 式(1)表示，6.含有权利要求3 5中任一项所述的多西紫杉醇高分子衍生物的抗癌药物。全文摘要本专利技术提供多西紫杉醇高分子衍生物的制造方法，所述多西紫杉醇高分子衍生物是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其中，通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数，来调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫杉醇的释放速度。文档编号A61P35/00GK102037058SQ20098011884公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月23日专利技术者加藤泰己, 原田充训, 斋藤宏之 申请人:那野伽利阿株式会社本文档来自技高网...

【技术保护点】
多西紫杉醇高分子衍生物的制造方法，所述多西紫杉醇高分子衍生物是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其特征在于，包含以下工序：通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及／或结合数，来调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫杉醇的释放速度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：原田充训，斋藤宏之，加藤泰己，
申请(专利权)人：那野伽利阿株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]