易崩解型聚合物微团组合物制造技术

本发明专利技术提供一种能够稳定地内包药物且适当释放药物的聚合物微团组合物、以及使用该聚合物微团组合物的医药组合物。该聚合物微团组合物含有具有疏水性聚合物链段（12）和亲水性聚合物链段（11）的嵌段共聚物，该组合物具有多个该嵌段共聚物在该疏水性聚合物链段（12）朝向内侧且该亲水性聚合物链段（11）朝向外侧的状态下呈放射状配置的结构。该组合物含有与HDL（20）具有亲和性的嵌段共聚物（10）（聚合物A）和与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物（聚合物B）作为该嵌段共聚物，该组合物通过HDL（20）附着的聚合物（A）脱离而形成间隙从而促进内包的药物（50）的释放，通过调整聚合物（A）、（B）的配合比例，能够控制药物自聚合物微团的释放速度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及聚合物微团(micelle)组合物和使用该聚合物微团组合物的医药组合物。
技术介绍
已知将具有亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段的嵌段共聚物用作药物载体，以及在该共聚物所形成的聚合物微团中封入一定药物的方法(例如，专利文献I或2)。还已知含有封入有水难溶性药物的均质的聚合物微团的组合物及其制备方法(专利文献3 )。在专利文献I或2中记载有如下方法预先在水性介质中形成嵌段共聚物的微团，在这些微团溶液中添加药物，根据情况在加热或超声波处理下进行混合搅拌，由此将药物封入微团内。另外，在专利文献3中记载有如下方法将嵌段共聚物和药物溶解于水混和性 的极性溶剂中，接着对水进行透析，由此制备封入药物的聚合物微团。根据这些现有技术，可知使用聚合物微团作为药物的载体，存在包含药物的缓释化在内的各种优点。然而，现有的聚合物微团中，药物非常稳定地内包于微团内，因此有时阻碍药物的适当释放。现有技术文献专利文献专利文献I :日本专利特开平6-107565号公报专利文献2 :美国专利第5，449，513号说明书专利文献3 :日本专利特开平11-335267号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的主要目的在于提供一种能够稳定地内包药物且适当释放药物的聚合物微团组合物、以及使用该聚合物微团组合物的医药组合物。用于解决课题的方法本专利技术提供一种特定的聚合物微团组合物。该聚合物微团组合物含有具有疏水性聚合物链段和亲水性聚合物链段的嵌段共聚物。多个该嵌段共聚物在该疏水性聚合物链段朝向内侧且该亲水性聚合物链段朝向外侧的状态下呈放射状配置。该聚合物微团组合物含有与HDL具有亲和性的嵌段共聚物、以及与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物，作为该嵌段共聚物。该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的疏水性聚合物链段包含含有源自氨基酸的疏水性衍生物的重复单元的聚氨基酸。该氨基酸的疏水性衍生物为在氨基酸的侧链导入有芳香族基和/或固醇残基的衍生物。该与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物的疏水性聚合物链段包含含有源自氨基酸的疏水性衍生物的重复单元的聚氨基酸。该氨基酸的疏水性衍生物为在氨基酸的侧链导入有具有直链或支链结构的疏水性基团的衍生物。该聚合物微团组合物通过由该亲和性引起的HDL的附着而诱导该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的脱离。通过该脱离在聚合物微团中形成间隙，由此促进作为应该被内包的药物的、选自分子量为1500以上的水溶性的生理活性多肽和蛋白质中的一种的释放。本专利技术的聚合物微团组合物能够通过该与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物，减小该间隙，抑制该应该被内包的药物释放的促进，控制药物的释放速度。本专利技术从另一个方面提供另一种特定的聚合物微团组合物。该聚合物微团组合物含有具有疏水性聚合物链段和亲水性聚合物链段的嵌段共聚物。多个该嵌段共聚物在该疏水性聚合物链段朝向内侧且该亲水性聚合物链段朝向外侧的状态下呈放射状配置。该聚合物微团组合物含有与HDL具有亲和性的嵌段共聚物作为该嵌段共聚物。该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的疏水性聚合物链段包含含有源自氨基酸的疏水性衍生物的重复单元的聚氨基酸。该氨基酸的疏水性衍生物为在氨基酸的侧链导入有固醇残基的衍生物。该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的亲水性聚合物链段为聚乙二醇。通过由该亲和性引起的HDL的附着而诱导该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的脱离。通过该脱离在聚合物微团中形成间隙，由此促进作为应该被内包的药物的、选自分子量为1500以上的水溶性的生理活性多肽和蛋白质中的一种的释放。 本专利技术进而从另一个方面提供一种特定的医药组合物。该医药组合物含有上述聚合物微团组合物、以及作为内包于该聚合物微团组合物中的药物的选自分子量为1500以上的水溶性的生理活性多肽和蛋白质中的一种。专利技术的效果根据本专利技术，能够提供一种能够稳定地内包药物且适当释放药物的聚合物微团组合物、以及使用该聚合物微团组合物的医药组合物。附图说明图I (A)与(B)是说明本专利技术的聚合物微团组合物与脂蛋白的相互作用的概念图。图2是表示各脂蛋白组分中的聚合物含量的比的图表。图3是表示实施例I的G-CSF在血浆中浓度随时间变化的图表。图4是表示实施例4的G-CSF在血浆中浓度随时间变化的图表。具体实施例方式A.聚合物微团组合物本专利技术的聚合物微团组合物含有具有疏水性聚合物链段和亲水性聚合物链段的嵌段共聚物。多个该嵌段共聚物在该疏水性聚合物链段朝向内侧且该亲水性聚合物链段朝向外侧的状态下呈放射状配置。该聚合物微团组合物含有与HDL (高密度脂蛋白)具有亲和性的嵌段共聚物(以下，有时称为“HDL亲和性嵌段共聚物”)作为该嵌段共聚物。根据该聚合物微团组合物，通过由该亲和性引起的HDL的附着而诱导HDL亲和性嵌段共聚物的脱离，通过该脱离形成间隙，促进应该被内包的药物的释放。与HDL的附着性能够在HDL的存在下(例如，血浆中)保温(incubate)聚合物微团组合物后将HDL组分进行纯化的情形时，通过该HDL组分中存在嵌段共聚物而确认。只要具有这两个链段的多个嵌段共聚物能够在水性介质中形成在上述状态配置的微团，则“疏水性聚合物链段”和“亲水性聚合物链段”可分别具有任意的疏水性度和亲水性度。促进药物从聚合物微团组合物释放的理由推测如下。如图I(A)所示，具有约IOnm的较小平均粒径的HDL20，在血中能够容易地侵入至含有具有亲水性聚合物链段11和疏水性聚合物链段12的HDL亲和性嵌段共聚物10的聚合物微团的内侧(疏水性聚合物链段区域XHDL亲和性嵌段共聚物10由于其HDL亲和性，与侵入至疏水性聚合物链段区域的HDL20相互作用，通过HDL20附着，而从聚合物微团优先脱离。其结果，在聚合物微团结构中形成间隙，被内包的药物50变得易于释放。另外，由于易于引起聚合物微团的崩解，所以促进药物50的释放。另一方面，如图I (B)所示，具有约26nm的相对较大平均粒径的LDL (低密度脂蛋白)30和具有其以上的粒径的VLDL (超低密度脂蛋白)40，难以侵入至聚合物微团的内侧。因此，HDL亲和性嵌段共聚物10，与这些HDL以外的脂蛋白的相互作用本就较弱，可以认为难以产生由HDL以外的脂蛋白引起的附着的从聚合物微团的脱离。作为聚合物微团组合物应该内包的药物，较理想的是选自分子量为1500以上的水溶性的生理活性多肽和蛋白质中的一种。这些药物具有相对较大的尺寸，因此难以从现有型聚合物微团的嵌段共聚物间的较小间隙中漏出，有时在未充分释放的状态下与微团一同从血中消失。另一方面，本专利技术的聚合物微团组合物，通过微团化发挥药物的缓释性能， 而另一方面与现有型聚合物微团相比，在促进这样相对较大的药物的释放的用途中表现优异。另外，如下所述，本专利技术的聚合物微团组合物，通过进一步含有与LDL、VLDL等HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物(以下，有时称为“HDL非亲和性嵌段共聚物”)，也能够控制药物释放的促进的程度。HDL亲和性嵌段共聚物的疏水性聚合物链段能够由聚氨基酸构成。该聚氨基酸含有源自在氨基酸的侧链导入有具有环式结构的疏水性基团的疏水性衍生物的重复单元。该具有环式结构的氨基酸的疏水性衍生物，优选为天冬氨酸和谷氨酸这样的酸性氨基酸的疏水性衍生物，能够在该酸性氨基酸侧链本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.05 JP 2010-0243231.一种聚合物微团组合物，其特征在于 其含有具有疏水性聚合物链段和亲水性聚合物链段的嵌段共聚物，多个该嵌段共聚物在该疏水性聚合物链段朝向内侧且该亲水性聚合物链段朝向外侧的状态下呈放射状配置， 作为该嵌段共聚物，含有与HDL具有亲和性的嵌段共聚物、以及与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物， 该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的疏水性聚合物链段包含含有源自氨基酸的疏水性衍生物的重复单元的聚氨基酸，该氨基酸的疏水性衍生物为在氨基酸的侧链导入有芳香族基和/或固醇残基的衍生物， 该与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物的疏水性聚合物链段包含含有源自氨基酸的疏水性衍生物的重复单元的聚氨基酸，该氨基酸的疏水性衍生物为在氨基酸的侧链导入有具有直链或支链结构的疏水性基团的衍生物， 通过由该亲和性引起的HDL的附着，诱导该与HDL具有亲和性的嵌段共聚物的脱离，通过该脱离形成间隙，由此促进作为应该被内包的药物的、选自分子量为1500以上的水溶性的生理活性多肽和蛋白质中的一种的释放，通过该与HDL以外的脂蛋白具有亲和性的嵌段共聚物减小该间隙，能够抑制该应该被内包的药物释放的促进，而控制药物的释放速度。2.一种聚合物微团组合物，其特征在于 其含有具有疏水性聚合物链段和亲水性聚合物链段的嵌段共聚物，多个该嵌段共聚物在该疏水性聚合物链段朝向内侧且该亲水性聚合物链段朝向外侧的状态下呈放射状配置， 作为该嵌段共聚物，含有与HDL具有亲和性的嵌段共聚物，该与HDL具有亲和性的嵌...

【专利技术属性】
技术研发人员：加藤泰己，原田充训，大内美穗，
申请(专利权)人：那野伽利阿株式会社，
类型：发明
国别省市：