公开了１－苯基－３－二甲氨基丙烷化合物，其制备方法和这类化合物作为药物活性成分的用途。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物、其制备方法和这类化合物作为药物活性成分的用途。慢性和非慢性病痛的治疗在医学上具有极大的重要性。这反映在许多出版物中。例如，从EP176049可知1-萘基-3-氨基丙-1-醇具有止痛麻醉效果。J.Pharm.Sci.59，1038(1970)和J.Prakt.Chem.323，793(1981)叙述了具有γ-氨基基团的仲醇和叔醇；Chem.Abstr.54，20936c(1960)和Chem.Abstr.63.6912e(1965)叙述了含有对位取代苯基基团的苯基-二甲氨基丙醇。这些化合物也具有止痛性能。相反，DE3242922中叙述的含有2个苯基基团的3-二甲氨基丙-1-醇类则具有抗抑制效果。J.Pharm.Sci57，1487(1968)中所述的1-苯基-丙-1-醇类具有不同的药理效果，取决于γ-氨杂环。类阿片尽管会产生一系列副作用，例如上瘾和依赖性、呼吸阻抑、胃肠抑制以及顽固便秘等，但它们多年来一直作治疗疼痛的止痛药。因此，它们只能在一个较长的时间周期或较高的剂量给药，还必须有特殊的预防措施，如特殊的规定条例(参见Goodman，Gilman“Pharmacological Basis of Therapeutics”，Pergamon出版社，纽约(1990)。盐酸曲马多(Tramadol)-(1RS，2RS)-2--1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐-在起中心作用的止痛药中具有特殊的地位，因为这种活性成分对疼痛会产生显著的抑制作用，而没有对类阿片而言是已知的副作用(I.Pharmacol.Exptl.Ther.267，331(1993)。曲马多是一种外消旋体，由等量的(+)和(-)对映体构成。活性成分在活体内形成代谢物O-脱甲基曲马多，它同样以对映体的混合物形式存在。研究表明，曲马多的对映体和曲马多代谢物的对映体都具有止痛效果(J.Pharmacol.Exp.Ther.260，275(1992))。本专利技术的根本目的是开发具有止痛效果的物质，这类物质适用于治疗严重疼痛而不会产生类阿片通常所具有的副作用。本专利技术的目的也在于所开发的这类物质必须无副作用，例如在某些情况下用曲马多治疗时所产生的恶心和呕吐。已经发现，某些1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物能满足对要开发的这类物质所提出的严格要求。这类物质的特点是其镇痛效果与曲马多相比明显提高。因此，本专利技术涉及式I所示的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物，其碱或生理上可配伍的酸加成盐形式的非对映体和对映体 式中X代表OH、F、Cl、H或OCOR6基团，其中R6是C1-3烷基，R1是C1-4烷基，R2代表H或C1-4烷基，R3代表H或直链的C1-4烷基，或者R2和R3一起构成C4-7环烷基，当R5是H时，R4代表间位的O-Z，其中Z是H、C1-3烷基，PO(OC1-4烷基)2、CO(OC1-5烷基)、CONH-C6H4-(C1-3烷基)或CO-C6H4-R7，其中R7是邻位的-OCOC1-3烷基或者间位或对位的-CH2N(R8)2，这里R8是C1-4烷基或4-吗啉代，或者R4代表间位的-S-C1-3烷基、间位-Cl、间位-F或间位-CR9R10R11，这里R9、R10和R11代表H或F，邻位的OH，邻位的-O-C2-3烷基，对位的F或对位的CR9R10R11，或者当R5代表对位的-Cl、-F、-OH或-O-C1-3烷基时，R4代表间位的-Cl、-F、-OH或-O-C1-3烷基，或者R4和R5-起代表3，4-OCH＝CH-或3，4-OCH＝CHO-。各基团按如下定义的式I化合物是优选的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物X代表OH、F、Cl、或H，R1代表C1-4烷基，R2代表H或CH3，R3代表H或CH3，当R5是H时，R4代表间位的-OC1-3烷基、-OH、-S-C1-3烷基、-F、-Cl、-CH3、-CF2H或-CF3，或对位的-CF3，或者当R5是对位的-Cl或对位的-F时，R4代表间位的Cl或间位的F，或者R4和R5一起代表3，4-OCH＝CH-。当式I中R2和R3具有不同定义时，式I所示的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物是特别优选的，其形式为下面构型Ia所示的非对映异构体 本专利技术也涉及制备其中变量X代表OH的式I的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物的方法，其特征在于使式II的β-二甲氨基酮与式III的有机金属化合物反应，以生成X＝OH的式I化合物 式III中Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li。β-二甲氨基酮与式III的格式试剂(式中Z代表MgCl；MgBr或MgI)或与式III的有机锂化合物的反应可在脂族醚中，例如在二乙醚和/或四氢呋喃中在-70—+60℃之间的温度下进行。式III的有机锂化合物可通过式III的化合物(式中Z代表Cl、Br或I)与正丁基锂在例如己烷中的溶液反应用锂取代卤素而制得。式II的β-二甲氨基酮可由通式IV的酮 与二甲胺盐酸盐和甲醛在冰醋酸或C1-4烷基醇中反应，或用乙酰氯作催化剂在乙腈中与二甲氨基氯乙烷反应而制得(Synthesis 1973，703)。当式II的β-二甲氨基酮(式中可变基团R2和R3具有不同的意义)与式III的有机金属化合物反应时就得到具有相对式Ia构型的式Ia的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物 式中X和二甲氨基基团彼此以对映体关系配置。相反，如果制备1-苯基-1-羟基-3-氨基丙烷的反应是按DD124521所述方法进行的，即如果式V的β-氨基酮 是与烷基格氏试剂R1MgHal反应，则会生成具有相对构型Ib的化合物 式中OH基和二甲氨基基团彼此以叠同关系配置。其中R4和/或R5是OH基的式I的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物可由相应的1-(4(5)-甲氧基苯基)-3-二甲氨基丙醇化合物在芳族烃类，如甲苯中，在60-130℃的温度下用氢化二异丁基铝进行选择性醚裂解反应来制备(Synthesis 1975，617)。本专利技术也涉及制备其中X代表H的式I的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物的方法，其特征在于使其中X代表Cl的式I化合物与氢硼化锌、氰基氢硼化锌和/或氰基氢硼化锡反应。该反应通常在溶剂中，例如在二乙醚和/或四氢呋喃中，在0-30℃进行。其中X是H，R4和/或R5是OH基的式I化合物可由相应的甲氧基苯基化合物与浓氢溴酸-起加热数小时而制备(Chem.Rev.54，615(1954)；J.Am.Chem.Soc.74，1316(1952))。本专利技术还涉及制备其中X代表F的式I的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物的方法，其特征在于使其中X代表OH的式I化合物与二甲氨基三氟化硫在溶剂中进行反应。适用的溶剂包括二氯甲烷、1，1，2-三氯乙烷和/或甲苯。该反应通常在-50℃—+30℃的温度下进行(Org.React.35，513(1988))。如果使用X＝OH，R4和/或R5是OH基的式I化合物，则必须先将这些OH基保护起来，然后才能与含氟化合物反应，例如可通过与苯甲酰氯反应来保护。本专利技术也涉及制备其中X代表Cl的式I的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物的方法，其特征在于使其中X代表OH的式I化合物与硫酰氯反应。该反应通常在0-20℃的温度，在没有溶剂的条件下进本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ所示的１－苯基－３－二甲氨基丙烷化合物，其碱或生理上可配伍的酸加成盐形式的非对映体和对映体： ＊＊＊ Ⅰ 式中 Ｘ代表ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ或ＯＣＯＲ↑［６］基团，其中Ｒ↑［６］是Ｃ↓［１－３］烷基， Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－４］烷基， Ｒ↑［２］代表Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基，Ｒ↑［３］代表Ｈ或直链的Ｃ↓［１－４］烷基，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起构成Ｃ↓［４－７］环烷基， 当Ｒ↑［５］是Ｈ时，Ｒ↑［４］代表间位的Ｏ－Ｚ，其中Ｚ是Ｈ、Ｃ↓［１－３］烷基，ＰＯ（ＯＣ↓［１－４］烷基）↓［２］、ＣＯ（ＯＣ↓［１－５］烷基）、ＣＯＮＨ－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－（Ｃ↓［１－３］烷基）或ＣＯ－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［７］是邻位的－ＯＣＯＣ↓［１－３］烷基或者间位或对位的－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，这里Ｒ↑［８］是Ｃ↓［１－４］烷基或４－吗啉代，或者Ｒ↑［４］代表间位的－Ｓ－Ｃ↓［１－３］烷基、间位－Ｃｌ、间位－Ｆ或间位－ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１１］，这里Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］代表Ｈ或Ｆ，邻位的ＯＨ，邻位的－Ｏ－Ｃ↓［２－３］烷基，对位的Ｆ或对位的ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１１］，或者 当Ｒ↑［５］代表对位的－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ或－Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基时，Ｒ↑［４］代表间位的－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ或－Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基，或者 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起代表３，４－ＯＣＨ＝ＣＨ－或３，４－ＯＣＨ＝ＣＨＯ－。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H布施曼，W施特拉斯堡格，E弗里德里希斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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