本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物及其药用盐，其中Ａ，ｎ，Ｒ１ａ至Ｒ１ｅ和Ｒ２至Ｒ５如说明书和权利要求书中定义。所述化合物是糖皮质激素受体拮抗剂，可用于治疗和／或预防疾病如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病，肾上腺失调或抑郁症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,,-三氟-2-羟基-3-苯基丙烷衍生物的制作方法，，-三氟-2-羟基-3-苯基丙烷衍生物本专利技术涉及新型的，，_三氟-2-羟基-3-苯基丙烷或，，_三氟-2-羟 基-4-苯基丁烷衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们用作药物的应用。本发 明的活性化合物起着糖皮质激素受体的调节剂的作用，优选拮抗剂的作用，并且可以用于 治疗糖尿病和其它病症如异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病，肾上腺失调或抑郁症。具体而言，本专利技术涉及通式I的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中A 是 C-Rlb 或 N ；Rla, Rlb, Rlc, Rld和Rle相互独立地选自氢，Cw-烷基，C3_7_环烷基-(卜厂烷基，卤 素，卤代-Ch-烷基，卤代-CH-烷氧基，卤代-C"-烷基_磺酰基氧基，羟基，羟基-CH-烷 基，CV7-烷氧基，Cw-烷氧基-Cu-烷氧基，羟基-CV7-烷氧基，氨基-CV7-烷氧基，氰基，羧 基，羧基-Ch-烷基，羧基-CH-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，C^7-烷氧基羰基-CH-烷氧基， CV7-烷氧基羰基氨基-Ch-烷氧基，C^7-烷基羰基氧基-(V7-烷氧基，氨基羰基-(V7-烷氧 基，二 -CV7-烷基氨基，二 -c2_7-链烯基氨基，C^7-烷基磺酰基氨基，苯基羰基氨基，苯基磺 酰基氧基，杂芳基-Cu-烷氧基，其中所述杂芳基环选自噁二唑基，异噁唑基，噻二唑基和 四唑基并且是未被取代的或被Cp7-烷基取代的，苯基氧基和苯基-CV7-烷氧基，所述苯环 是未被取代的或被、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自卤素，卤代-Ch-烷基， (V7-烷基，羟基，氰基，C^7-烷基磺酰基，C^7-烷氧基和卤代-CV7-烷氧基；或Rk和Rld或Rld和Rle —起是-CH = CH-CH = CH-以与它们连接的碳原子一起 形成苯环；R2选自:CV7-烷基，C3_7_环烷基-Cw-烷基，羧基-Ch-烷基，C]-烷氧基羰 基-Ch-烷基，三唑基-CH-烷基和苯基，所述苯基是未被取代的或被、2或3个卤素基团 取代的；R3是氢或Ch-烷基；或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-C5-环烷基环；R4是杂芳基环，所述的杂芳基环选自吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧 代-，2- 二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡唑并 吡啶基，咪唑并吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3， 4- 二氢-IH-异喹啉基和3，4- 二氢-2H-吡啶并 噁嗪基，所述杂芳基环是未被取代的或被、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自卤素，卤代-Cf烷基，氰基，C^7-烷基，C3_7_环烷基-Cf烷基，C^7-烷氧基，CV7-烷氧基-Ch-烷氧基，氰基-CV7-烷氧基，羟基-CH-烷氧基，商代-CH-烷氧基，羧基， 羧基-CV7-烷基，羧基-CV7-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，CV7-烷氧基羰基-CV7-烷基，C^7-烷 氧基羰基-Ch-烷氧基，R6R7N-羰基-Ch-烷氧基，其中R6和R7独立地选自氢或C^7-烷基，或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯烷，哌啶，吗啉或 硫代吗啉，苯基，所述苯基是未被取代的或被、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自 卤素，卤代-Cu-烷基，CV7-烷基，羟基，氰基，羧基，C^7-烷氧基羰基和Ci_7-烷氧基；吡啶基，杂环基，所述杂环基选自吡咯烷和哌啶，所述杂环是未被取代的或被羧基或 CV7-烷氧基-羰基取代的，苯基-Ch-烷基，苯基氧基和苯基-CH-烷氧基；R5是氢或甲基；η 是 或 ；及其药用盐。式I化合物是糖皮质激素受体(GR)拮抗剂。糖皮质激素负责几种生理机能，包括对应激的应答、免疫和炎性响应以及刺激肝 糖异生和在外周的葡萄糖利用。糖皮质激素经由属于核留族受体家族的细胞内糖皮质激素 受体(GR)作用。非活化的GR位于细胞的细胞质中，并且与几种侣伴蛋白相关。当配体活 化该受体时，配合物在细胞核中转移并且与位于几种基因启动子中的糖皮质激素应答元件 相互作用。受体可以作为同型二聚体或杂型二聚体在细胞核中起作用。此外，几种相关的 共活化剂或共抑制剂也可以与该配合物相互作用。此大范围的可能组合导致几种GR构象 和几种可能的生理应答。病理学如糖尿病，柯兴综合征或抑郁症已与中度到严重的皮质醇增多症相关 (Chiodini 等，Eur. J. Endocrinol. 2005，卷 53，第 837-844 页；Young, Stress 2004，卷 7 (4)，第205-208页)。已经证明GR拮抗剂给药在抑郁症中是有临床活性的(Flores等， Neuropsychopharmacology 2006，卷3，第628-636页)或在柯兴综合征中是有临床活性 的(Chu 等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 200，卷 86，第 3568-3573 页)。这些临床证据说 明强力和选择性的GR拮抗剂在许多适应证如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，心血 管疾病或抑郁症中的潜在临床价值(Von Geldern等，J. Med. Chem. 2004, Vol 47 (7)，第 423-4230 页；Hu 等，Drug Develop. Res. 2006，卷 67，第 87-883 页；Andrews, Handbook of the stress and the brain 2005，卷5，第437-450页)。此途径也可能改善外周胰岛 素敏感性(Zinker等，Meta. Clin. Exp. 2007，卷57，第380-387页)并且保护胰腺β细胞 (Delauney 等，J. Clin. Invest. 997，卷 00，第 2094-2098 页)。糖尿病患者具有提高的空腹血糖水平，其已经在临床上与糖异生削弱的控制相关 联(DeFronzo, Med. Clin. N. Am. 2004，卷88，第787-835页)。肝糖异生过程处于糖皮质激 素的控制之下。非特异性GR拮抗剂(RU486/米非司酮)的临床给药急性地导致在正常的志愿者中空腹血糖水平的降低(Garrel等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 995，卷80 (2)，第 379-385页)和慢性地导致在柯兴综合征患者中血浆HbAlc的降低(Nieman等，J.Clin. Endocrinol. Metab. 985，卷6 (3)，第536-540页)。此外，对瘦蛋白缺失的动物给予此 药使空腹血糖正常化(ob/ob小鼠，Gettys等，Int. J. Obes. 997，卷2，第865-873页) 以及糖异生酶的活性正常化(db/db小鼠，Friedman等，J. Biol. Chem. 997，卷272 (50)， 第3475-348页)。已经生产出肝特异性敲除小鼠，并且这些动物在当它们禁食48h时 显示中度的低血糖症，排除了严重低血糖症的危险(Opherk等，Mol. Endocrinol. 2004，卷本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ａ是Ｃ－Ｒ↑［１ｂ］或Ｎ；Ｒ↑［１ａ］，Ｒ↑［１ｂ］，Ｒ↑［１ｃ］，Ｒ↑［１ｄ］和Ｒ↑［１ｅ］相互独立地选自：氢，Ｃ↓［１－７］－烷基，Ｃ↓［３－７］－环烷基－Ｃ↓［１－７］－烷基，卤素，卤代－Ｃ↓［１－７］－烷基，卤代－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，卤代－Ｃ↓［１－７］－烷基－磺酰基氧基，羟基，羟基－Ｃ↓［１－７］－烷基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，羟基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，氨基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，１－７］－烷氧基，羟基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，卤代－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，羧基，羧基－Ｃ↓［１－７］－烷基，羧基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基羰基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基羰基－Ｃ↓［１－７］－烷基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基羰基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］Ｎ－羰基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自氢或Ｃ↓［１－７］－烷基，或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自：吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉，苯基，所述苯基是未被取代的或被１、２或３个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代－Ｃ↓［１－７］－烷基，Ｃ↓［１－７］－烷基，羟基，氰基，羧基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基羰基和Ｃ↓［１－７］－烷氧基；吡啶基，杂环基，所述杂环基选自：吡咯烷和哌啶，所述杂环是未被取代的或被羧基或Ｃ↓［１－７］－烷氧基－羰基取代的，苯基－Ｃ↓［１－７］－烷基，苯基氧基和苯基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基；Ｒ↑［５］是氢或甲基；ｎ是０或１；及其药用盐。氰基，羧基，羧基－Ｃ↓［１－７］－烷基，羧基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基羰基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基羰基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基羰基氨基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｃ↓［１－７］－烷基羰基氧基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，氨基羰基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，二－Ｃ↓［１－７］－烷基氨基，二－Ｃ↓［２－７］－链烯基氨基，Ｃ↓［１－７］－烷基磺酰基氨基，苯基羰基氨基，苯基磺酰基氧基，杂芳基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，其中所述杂芳基环选自：噁二唑基，异噁唑基，噻二唑基和四唑基并且是未被取代的或被Ｃ↓［１－７］－烷基取代的，苯基氧基和苯基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，所述苯环是未被取代的或被１、２或３个取代基取代的，所述的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：雅克巴伊，科妮莉亚赫特尔，丹尼尔洪齐格，克里斯蒂安勒纳，乌尔丽克奥布斯特森德，延斯乌韦彼得斯，菲利普普夫利格，坦贾舒尔兹加施，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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