ＰＩＭ激酶抑制剂及其应用方法技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）和（ＩＩ）的新化合物及其互变异构体、立体异构体和多晶型物、和其药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药，涉及所述新化合物与药学上可接受的载体的组合物，还涉及新化合物－单独使用或与至少一种其它治疗剂联合使用－在抑制Ｐｉｍ激酶活性和／或预防或治疗癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新化合物及其互变异构体、立体异构体和多晶型物、其药学上可接 受的盐、酯、代谢物或前药，涉及新化合物与药学上可接受的载体的组合物，还涉及新 化合物(单独使用或与至少一种其它治疗药物联合使用)在癌症预防或治疗中的用途。
技术介绍
宿主细胞基因组中Maloney逆转录病毒的感染和基因组整合导致小鼠淋巴瘤 的发展。Maloney 原病毒整合激酶(Proviras Integration of MaloneyKinase) (PIM-激 酶)被认为是常见的原癌基因之一，它能够通过这种逆转录病毒整合事件而被转录性激 活(CuypersHT等，“鼠白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤生成在不同染色体域中的 原病毒整合” (Murine leukemiaviras-induced T-cell lymphomagenesis integration of pro viruses in adistinct chromosomal region ), Cell 37(1) 141-50 (1984) ； Selten G 等，“在MuLV诱导的T-细胞淋巴瘤中公认致癌基因Pim-I的原病毒激活”(“Proviral activation of the putative oncogene Pim-I in MuLV inducedT—cell lymphomas” ), EMBO J 4(7) : 1793-8(1985))，由此确立了该激酶的过度表达与其潜在致癌性之间的关联。序 列同源性分析证明存在3种高同源性Pim-激酶(Piml、2和3)，Piml最初是通过逆 转录病毒整合鉴定的原癌基因。另外，过度表达Piml或Pim2的转基因鼠显示T-细 胞淋巴瘤的发生率有所增加(Breuer M等，“在pim-Ι转基因小鼠中通过化学致癌物 导发的高淋巴瘤发生率” (Very high frequency of lymphoma induction by achemical carcinogen in pim-1 transgenic mice，，)，Nature 340 (6228) 61-3(1989))，而 c-myc 的 过度表达与B-细胞淋巴瘤的发生率有关(Verbeek S等，“携有Εμ _myc和Εμ -pim_l 转基因的小鼠形成了胎儿期前-B-细胞白血病”(“Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes developpre-B-cell leukemia prenatally” )，Mol Cell Biol 11(2) 1176-9(1991))。 因此，这些动物模型确立了血液恶性疾病(malignancies)中Pim过 度表达和瘤形成之间具有显著的相关性。除了这些动物模型外，Pim过度表达在多种 其他人类恶性疾病中也已有报道。Piml、2和3过度表达常见于多种血液恶性疾病中 (Amson R等，“人类原癌基因产物p33pim在胎儿血细胞生成期间以及不同白血病中表 达”(“The human protooncogene product p33pim isexpressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias”)，PNASUSA 86 (22) 8857-61(1989) ； CohenAM 等，“hPim-2 基因在人慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中的表达增加”(“Increased expression of thehPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkinlymphoma)， Leuk Lymph 45 (5) 951-5(2004)，HuttmannA 等，“基因表达的特征在于由 ZAP-70 和 CD38表达状态所界定的不同B-细胞慢性淋巴细胞白血病预后亚群”(“Gene expression signatures separate B-cell chroniclymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 andCD38 expression status” )，Leukemia 20 1774-1782 (2006))，也常见于前 列腺癌中(Dhanasekaran SM等，“前列腺癌中预后生物标记的描述”(“ Delineationof prognostic biomarkers in prostate cancer ), Nature412 (6849) 822—6(2001) ； Cibull TL等，“前列腺癌发展过程中Pim-I的过度表达”(“Overexpression of Pim-I during progression of prostaticadenocarcinoma” )，J Clin Pathol 59 (3) 285-8 (2006)),而 Pim3 的过度表达常见于肝细胞癌中(Fujii C等，“肝细胞癌发展中丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-3 的异常表达及其在人肝细胞瘤细胞系增殖中的作用”(“ Aberrant expressionof serine/ threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma developmentand its role in the proliferation of human hepatoma cell lines”)，Int JCancer 114 209-218 (2005)),也常见于胰腺癌中 (LiYY等，“Pim-3，一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因，在人胰腺癌中异常 表达以及在人胰腺癌细胞系中磷酸化bad从而阻断bad-介导的细胞凋亡”(“Pim-3， aproto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantlyexpressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to blockbad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines”)，CancerRes 66 (13) 6741-7(2006))。 Piml、2和3为丝氨酸/苏氨酸激酶，它们在对生长因子和细胞因子有响 应的血液细胞的生存和增殖中发挥正常作用。通过Jak/Stat通路的细胞因子信号导 致Pim基因转录的激活和蛋白质的合成。对于激酶Pim活性而言，不需要其它翻译 后的修饰。因此，下游信号主要在转录/翻译水平和蛋白周转水平(protein turnover level)上进行控制。Pim激酶的底物包括细胞凋亡调节剂，例如Bcl_2家族成 员BAD(Ah0 T等，“Pim-Ι激酶通过在Serll2门控位点对其磷酸化而促进前细胞 凋亡 Bad 蛋白的失活” (“Pim-Ik本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中，　　Ｒ↓［１］选自　　＊＊＊和＊＊＊；　　Ｘ代表ＣＨ或Ｎ；　　Ｒ↓［２ａ］选自氨基、甲基、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］和Ｈ；　　Ｒ↓［２ｂ］选自Ｈ和甲基；　　Ｒ↓［３］选自Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［３］、Ｆ和Ｃｌ；　　Ｒ↓［４ａ］选自氨基、甲基、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］、Ｆ、ＣＦ↓［３］、Ｈ和乙基；　　Ｒ↓［４ｂ］选自甲基、Ｈ和Ｆ；　　Ｒ↓［２１］代表Ｈ或Ｆ；　　Ｒ↓［２２］代表Ｈ、Ｃｌ或Ｆ；　　Ｒ↓［２３］代表Ｆ、ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］、ＯＣＨ↓［３］、Ｃｌ、Ｈ、甲基、ＯＨ或ＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；且　　Ｒ↓［２４］代表Ｈ或ＯＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-3-3 61/033,3591.式I化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，2.式II化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，3.权利要求2的化合物，其中R1选自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的环 己基和取代的或未取代的哌啶基。4.权利要求3的化合物，其中R1选自5.权利要求4的化合物，其中R21和R22独立地选自H或F。6.权利要求4的化合物，其中R23选自H、Cl、F、-OC2H5、-OCH3禾口-OCH(CH3) 2。7.权利要求2的化合物，其中R2选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、三氟甲基、氨基甲基和羟基甲基。8.权利要求2的化合物，其中R3选自H、-OH、甲基、甲氧基、F和Cl。9.权利要求2的化合物，其中R4a选自-OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、F和Cl。10.权利要求2的化合物，其中R4b选自甲基和F。11.权利要求1或权利要求2的化合物，其选自(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌 啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)_3_氨 基-5-甲基哌啶-1-基)卩比啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3R， 4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻 唑-4-甲酰胺、5-氨基-N_(4-((1R，3S)-3-氨基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二 氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡 啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-乙基 哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N-(4_((1R，3S， 5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)噻唑-4-甲 酰胺、5-氨基-N-(4-(3-氨基-4-羟基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基) 噻唑-4-甲酰胺、N-(4-(3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2， 6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、N_(4-((1R，3S，5S)_3_氨基-5-甲基环己基)吡 啶-3-基)-2-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺、5-氨基-2-(2，6-二氟 苯基)-N_(4-((lR，3S，5S)-3-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺、 N-(4_((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻 唑-4-甲酰胺、N-(4-(3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基) 噻唑-4-甲酰胺、N-(4_((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-2-(3-乙 氧基-2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，或者其...

【专利技术属性】
技术研发人员：M伯格，兰炯，M林德瓦尔，G尼希古奇，M泰特尔曼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH