噻唑烷二酮类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及噻唑烷二酮类化合物的制备方法，提供了一种从式ＩＩ化合物制备式Ｉ化合物的方法，包括在催化剂和还原剂ＸＢＨ４的存在下，在碱性水溶液中将式ＩＩ化合物还原为式Ｉ化合物，其中，取代基Ｓｕ选自Ｘ选自Ｎａ、Ｋ和Ｌｉ，所述催化剂包含钴盐，其改进之处在于在加入式ＩＩ化合物之前，将所述催化剂与所述碱性水溶液预先混合。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗糖尿病药噻唑烷二酮类化合物，更具体地，涉及噻唑烷二酮类化合 物的制备方法。
技术介绍
噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)类药物是近年来发现的一类新型口服胰 岛素增敏剂，是目前治疗II型糖尿病的理想药物之一。其包括一系列具有如式I所示的2， 4-噻唑烷二酮结构的化合物，如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等。 这些化合物具有不同的侧链取代基团Su，例如 等。当Su为式(a)时，式I化合物为罗格列酮；当Su为式(b)时，式I化合物为 吡格列酮；而当Su为式(c)时，式I化合物为曲格列酮。在合成上述噻唑烷二酮类化合物的过程中，一般均需经过如下将化合物11(中间 体)还原成化合物I的步骤 将化合物II还原成化合物I可通过多种方法实现。一个典型的方法是通过在 各种介质中催化加氢实现。催化加氢工艺需要消耗较大量且昂贵的催化剂钯炭Pd。此 夕卜，高压催化加氢工艺受容器限制，且直接用到氢气源，存在一定的安全隐患。还有，在 该工艺中，烯难反应彻底，因此反应时间很长(通常大于72小时)，导致生产效率低下。 种种因素导致催化加氢工艺成本高，存在较大安全隐患。Cantello CC, Cawthorne MA, Cottam GP，et al. ,benzyl]-2,4-thiazolidinediones as antihyperglycemic agents, J. Med. Chem. 1994，37，3977-3985 和 EP306228 等对该工艺进 行了描述。鉴于上述典型的制备方法存在诸多缺点，国内外不少研究人员对这一步的还原方 法做了很多研究。其中的一个较优的方法为在催化剂如钴盐的催化下通过硼氢化物(诸如 硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等)将化合物II还原而制备化合物I。例 如，Giles R. G. , Lewis N.J. , Quick et al. , Regiospecif ic Reduction of 5-Benzylidene-2,4-Thiazolidinediones and 4-0xo-2-thiazolidinethiones using Lithium Borohydride in Pyridine and Tetrahydrofuran, Tetrahedron56 (2000) 4531-4537描述了由上述化合物II制备化合物I的工艺，其中将硼氢 化锂溶于吡啶中并一起回流，可将化合物II转化为化合物I，但反应时间较长，反应需要24 小时才结束。国际申请公布第W093/13095、W004/007490和W02006/026934号以及英国专利 GB2405403和GB2413795也公开了由化合物II制备化合物I的类似方法。此外，在中国专 利申请公布第CN1840526A号中也公开了类似的制备工艺。然而，以上文献或专利申请公开 的制备方法的反应时间仍较长，反应一般至少需要12小时才能结束。专利技术人按照上述文献 和专利申请中记载的方法进行试验，证实这类方法的确存在反应时间较长的明显缺陷，经 反应监测，反应一般至少需要10小时以上才能完全完毕。此外，现有工艺还存在反应时间 不稳定的情况，批次之间反应完全完毕的时间不稳定，可能会有数小时以上的差异，这对噻 唑烷二酮类化合物的实际生产带来不便，例如不易控制生产和进行工作安排。因此，在本领域中对于快速将式II化合物还原成式I化合物且所需的反应时间稳 定的方法存在需求。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供快速制备噻唑烷二酮类化合物的新方法，尤其是快速制 备罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮的新方法。本专利技术至少提供了以下实施方式1. 一种从式II化合物制备式I化合物的方法，包括在催化剂和还原剂XBH4的存 在下，在碱性水溶液中将式II化合物还原为式I化合物， 碱性水溶液 II其中，取代基Su选自 X选自Na、K禾口 Li， 所述催化剂包含钴盐，其改进之处在于在加入式II化合物之前，将所述催化剂与所述碱性水溶液预先混合o2.实施方式1所述的方法，其中所述催化剂进一步包含络合剂。3.实施方式2所述的方法，其中在所述钴盐与所述络合剂混合之后加入所述碱性 水溶液。4.实施方式3所述的方法，其中在所述钴盐与所述络合剂混合之后约0-10分钟加 入所述碱性水溶液。5.实施方式3或4所述的方法，其中将所述钴盐溶于水中，将所述络合剂溶于四氢 呋喃中，然后将所述钴盐与所述络合剂混合。6.前述实施方式任一项所述的方法，所述络合剂选自丁二酮肟、1，10-菲罗啉或 2,2'-联吡啶，优选丁二酮肟。7.前述实施方式任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液选自氢氧化钠溶液、氢 氧化钾溶液和氢氧化钙溶液，优选氢氧化钠溶液。8.前述实施方式任一项所述的方法，其中所述钴盐选自二氯化钴、三氯化钴、硫酸 钴、硝酸钴、醋酸钴、以上钴盐的水合物或它们的任何组合。9.前述实施方式任一项所述的方法，其使用亲水有机溶剂与所述碱性水溶液组成 复合反应介质。10实施方式9所述的方法，其中所述亲水有机溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、 甲醇、乙醇或其任何组合，优选四氢呋喃。附图说明图1是罗格列酮的红外图谱。 具体实施例方式除非本文中另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人 员通常所理解的含义。尽管与本文所描述的方法和材料相似或等价的那些方法和材料也可 用于本专利技术的实践中，但是优选的方法和材料还是在本文中加以描述。此外，如本文所使 用，术语“一”、“一个”或“一种”包括多个或多种，除非上下文明确另外指出。数值范围包 括定义该范围的数字。本专利技术的小标题仅仅为了阐述的目的，而不意图限制本专利技术的范围。如本文所使用，“基本上反应完毕”是指化合物II基本上完全转化为化合物I，更 具体地，化合物II相对于化合物I的量不超过约0. 1%，更优选不超过约0. 05%。本申请提供了一种新的制备噻唑烷二酮类化合物的方法。该方法的特点是反应速 度极快，在还原剂溶液滴加完毕后即基本上反应完毕，一般在还原剂溶液滴加完毕后不超 过约1. 5小时即基本上反应完毕，并且批次之间的反应极稳定，一般均在还原剂溶液滴加 完毕后不超过约1. 5小时即完全反应完毕。另外，该方法制备的化合物I符合制剂用要求， 杂质含量极低，不超过约0.2%。本专利技术涉及一种新的制备噻唑烷二酮类化合物的方法，如以下方案所描述 其中XBH4作为还原剂，X可以为Na、Li、K等阳离子，优选为Na ；催化剂包括钴盐， 如二氯化钴、三氯化钴、硫酸钴、硝酸钴、醋酸钴等或以上钴盐的水合物或其任何组合，优选 二氯化钴六水合物；络合剂可选自丁二酮肟、1，10_菲罗啉和2，2'-联吡啶，优选为丁二酮 肟；反应介质可选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇等有机溶剂与碱性水溶液组成的 复合反应介质；有机溶剂优选为四氢呋喃；碱性水溶液可选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶 液和氢氧化钙溶液等，优选为氢氧化钠溶液。本专利技术的改进之处在于在加入式II化合物之前，预先将钴盐和碱性水溶液混合。 在一种实施方式中，预先将钴盐溶解在水中，将络合剂溶解在有机相溶剂如四氢呋喃中。然 后将钴盐溶液和络合剂溶液混合约O 2小时，优选混合约0 10分钟，之后加入碱性水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的方法，包括在催化剂和还原剂ＸＢＨ↓［４］的存在下，在碱性水溶液中将式Ⅱ化合物还原为式Ⅰ化合物，＊＊＊其中，取代基Ｓｕ选自＊＊＊Ｘ选自Ｎａ、Ｋ和Ｌｉ，所述催化剂包含钴盐，其改进之处在于在加入式Ⅱ化合物之前，将所述催化剂与所述碱性水溶液预先混合。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王建村，史大勇，谢春文，
申请(专利权)人：山东达因海洋生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]