一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物技术

本发明专利技术公开了一种简捷的达沙替尼的新合成方法，包括式Ｉ化合物与式ＩＩ化合物反应，从而得到式ＩＩＩ化合物。此外，本发明专利技术还提供了用于合成达沙替尼的中间体化合物。式Ｉ、ＩＩ和式ＩＩＩ中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３或Ｒ４的定义详见说明书。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种简捷的制备高纯度达沙替尼的新合成方法以及中间体化合物。
技术介绍
达沙替尼(Dasatinib)，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2--2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下 J·达斯等在2002年5月8日公开的中国专利申请，公开号CN1348370A，公开了一种合成达沙替尼的方法。该方法以2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，通过下列的路线从而合成达沙替尼 此外，陈邦池等在2007年6月13日公开的中国专利申请，公开号CN1980909A，公开了另一种合成达沙替尼的方法。该方法通过应用异氰酸酯或硫脲，形成噻唑环，从而合成达沙替尼 或者 Li等在2007年9月20日公布的专利国际申请(公布号WO2007/106879A2)中描述了另一种合成达沙替尼的方法-其采用另外一种硫脲衍生物来合成三苯甲基保护氨基的噻唑环，再经过脱保护，与2-甲基-4，6-二氯嘧啶、1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼 Das等在J.Med.Chem.2006，49，6819-6832(2-Aminothiazole as aNovel Kinase Inhibitor Temple.Structure-Activity Relationship Studies towardthe Discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2--2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1，3-thiazole-5-carboxamide)中公开了另一种合成达沙替尼的方法，以2-氯噻唑为起始原料，采用4-甲氧基苄基保护氨基，从而合成达沙替尼 尽管如此，本领域仍存在这样的渴望一种适于工业化生产的、以容易获得的原料简捷地合成高纯度达沙替尼的新方法。
技术实现思路
专利技术人经大量的研究，成功地研发出一种简捷的适于工业化生产的且以容易获得的原料为起始物合成高纯度达沙替尼的方法，克服了现有技术中存在的不足。 本专利技术的目的是提供一种达沙替尼的合成方法。 本专利技术的另一目的是提供用于合成达沙替尼的中间体化合物。 本专利技术的第三个目的是提供高纯度达沙替尼的制备方法。 具体地说，本专利技术是通过下列技术方案来实现的 本专利技术提供了一种达沙替尼的合成方法，包括下列步骤式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物 其中， 在式I和式III中，R1和R2各自独立地选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，或氨基；R1和R2可以相同也可以不同，但不同时为4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基、羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；优选地，R1选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，或4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；R2选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，或氨基；这里，所述的羟基保护基是本领域技术人员所熟知的，可选自醚、C1-C4烷酸酯或者取代的C1-C4烷酸酯、或碳酸酯保护基；所述的醚选自取代的或未取代的C1-C4烷基醚、取代的或未取代的苄醚、或硅醚；所述的取代的C1-C4烷基醚优选自取代的甲醚或乙醚，更优选地，选自甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧(menthoxy)甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚等；所述的取代的苄醚优选自对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚等；所述的硅醚优选自二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚等；所述的烷酸酯选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基等；所述的碳酸酯选自甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯等，详见PETER G.M.WUTS等的《GREENE’SPROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A JohnWiley&Sons，Inc.，Publication，第16-366页； 在式II和式III中，R3选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)或氨基；并规定，当R2选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，R3为氨基；当R2为氨基时，R3选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)； 在式II和式III中，R4为C1-C6的烷氧基、或取代的C1-C6的烷氧基，这里，所述的取代基选自C1-C6烷基、芳基或取代的芳基；所述的芳基选自苯基；所述的取代芳基选自一个或多个C1-C4烷基或烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，优选地，R4为甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、或己氧基； 并规定，所述的合成方法不包括当R1和R2都是氯、R3是氨基时，式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物。 在本专利技术的实施方案中，当式I和式III中R1为卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，本专利技术所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物水解，从而得到式IV化合物 这里，式III化合物中R4的定义如上； 然后，式IV化合物在酰氯化试剂作用下，得到式V化合物，这里，所述的酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯 式V化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物 或者式IV化合物在酰胺缩合剂(例如，二氯化磷酸苯酯(PDCP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等)存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物； 式VI化合物再与1-(2-羟乙基)哌嗪反应得到达沙替尼。 在本专利技术的实施方案中，当式I和式III中R1为卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，本专利技术所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式VII化合物 这里，式III和式VII化合物中R4的定义如上； 然后，式VII化合物水解，得到式VIII化合物 式VIII化合物与羟基保护试剂反应，从而得到式IX化合物这里，所述的羟基保护试剂为下列羟基保护基的试剂选自C1-C4烷酸酯或者取代的C1-C4烷酸酯、或碳酸酯保护基；所述的烷酸酯选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基等；所述的碳酸酯选自甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达沙替尼的合成方法，包括下列步骤：式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应，从而得到式Ⅲ化合物：　　＊＊＊　　其中，　　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地选自卤素，４－（２－羟乙基）－哌嗪－１－基，或氨基；并规定不同时为４－（２－羟乙基）－哌嗪－１－基；　　Ｒ↓［３］选自卤素或氨基；　　同时规定，当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中任一个为氨基时，Ｒ↓［３］不为氨基；　　Ｒ↓［４］为Ｃ１－Ｃ６的烷氧基或取代的Ｃ１－Ｃ６的烷氧基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：严荣，杨浩，侯雯，许永翔，
申请(专利权)人：南京卡文迪许生物工程技术有限公司，严荣，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]